像大多数肿瘤一样，肝癌的发病也是多因素、多阶段致病，真正的发病机制尚未清楚，但发现了许多与肝癌发生相关的因素，即肝癌的危险因素。从总体而言，我国肝癌的主要病因因素有病毒性肝炎、食物中黄曲霉毒素污染以及农村地区的饮水污染。

　　病毒性肝炎

    在目前已知的肝炎病毒中，似乎只有乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)与肝癌的发生有密切的联系。

　　(1)  HBV：在我国HBV感染相当普遍，约10%的人携带HBV。至少有80%的肝癌发生在肝硬化的基础上。

　　西方国家的肝硬化主要是由于酗酒，而在非洲和亚洲，肝硬化主要由于慢性病毒性肝炎、营养不良以及乙醇和毒素摄入。

　　HBV是肝癌高发区的肝硬化病人的主要原因。

　　HBV慢性感染和肝癌的联系符合病因学的标准，即作用的一致性、特异性、相关性和生物学的可能性，慢性HBV感染被认为是人类肝癌发生最重要的因素。

　　(2)  HCV：在HCV血清学评价产生之前，日本的描述流行病学研究提出非甲非乙型肝炎病毒感染是肝癌发生的危险因素。组织活检结果揭示了从慢性迁延性肝炎、慢性活动性肝炎、肝硬化到肝癌发展的缓慢过程。

　　丙型肝炎类似病毒不会自然发生在活的动物中。一只大猩猩接种非甲非乙型肝炎病人血清和其他慢性肝炎的血制品，7年后发生了肝癌，这时HBV血清指标阴性，而当时报道时尚无HCV的资料。

　　根据流行病学和分子生物学的证据，确定HCV的慢性感染是人类致癌因素。因此，HCV是HBV低感染地区肝癌的主要病毒性原因。不管在HBV高流行区还是低流行区，HBV、HCV双重感染会增加肝癌发生的危险性。

　　黄曲霉毒素 黄曲霉毒素(aflatoxins，AF)是由黄色的曲霉真菌(aspergillus flavus，aspergillus parasiticus)产生的一种真菌毒素。除在特别寒冷的地区外，这些真菌无处不在。在美国发现暴露黄曲霉毒素的虹鳟鱼发生肝癌。人类暴露黄曲霉毒素的主要途径是食物(花生、玉米和木薯)，极个别的可在特殊的工作环境中通过空气中摄入。尽管有4种主要的黄曲霉毒素：B1、B2、G1、G2，在动物实验中证实黄曲霉毒素B1(AFB1)毒性最大，可在大鼠、小鼠、鱼、鸭、猴子等动物中诱发肝癌。由这些证据可认定黄曲霉毒素是致癌剂。

　　饮水污染在江苏启东肝癌高发区的流行病学研究发现，饮用沟塘水者比饮用深井水者的肝癌发生率要高，而其他的环境暴露条件基本一致，因此认为饮水污染是发生肝癌的危险因素。从而提出了改水来预防肝癌。经过近30年的研究，初步发现了沟塘水中存在的水藻毒素是一种强的促癌因素。常见的为蓝绿藻，其中毒性较大的为微囊藻(microcystis)和节球藻(nodularin)及其相应的毒素，它们有促癌和直接致癌的作用。而这些毒素又与肝炎病毒或黄曲霉毒素有交互作用。当然，饮水污染可能还包括其他致癌、促癌物质。

　　乙醇和肝硬化 饮酒作为肝癌可疑的危险因素得到了广泛而仔细的研究。间接证据表明饮酒与肝癌有一定的联系，但是其作用机制尚不清楚。可能有两种模型：一为乙醇引起肝硬化，肝硬化病人容易发生肝癌；或乙醇本身是致癌物。前者的证据来自流行病学和实验室研究。无论在肝癌的高发地区还是低发地区，60%~90%的肝癌病人有肝硬化的基础。在低发地区，肝癌似乎发生在慢性的有临床表现的乙醇性肝硬化病人中，这种肝硬化常常为小结节性。相反，在高发地区，肝硬化常在诊断肝癌时发现，并常是大结节性肝硬化。当然小结节性肝硬化能演化为大结节性肝硬化。有几种可能解释肝癌在小结节性乙醇性肝硬化中少见。乙醇性肝硬化发展为肝癌的平均时间为8年，一个前瞻性研究结果显示酗酒者平均生存时间只有5.5年。因此，酗酒者往往活不到发生肝癌的时候。由于乙醇可能会损伤太多的肝细胞，以致肿瘤不易生长。有研究发现长期酗酒者发生大结节性肝硬化和肝癌的危险性要比戒酒者低。

　　肝硬化高发国家与肝癌高发国家没有联系。在智利、墨西哥、葡萄牙、法国、波多黎各、意大利、爱尔兰和奥地利，肝硬化多发，但都不是肝癌高发地区。相反，泰国、中国香港和希腊有很高的肝癌发生率，但肝硬化发生率不高。对此结果的最有可能解释是，这些肝硬化高发地区的主要类型为小结节性乙醇性肝硬化，同样，肝癌高发地区的是与肝癌相伴的大结节性肝硬化。

　　铁 血清铁蛋白在肝癌病人中常升高。可能的解释是升高的血清铁是肿瘤细胞分泌的，或是铁过量者易发生肝癌，或者两者兼有。铁的过量摄入或对金属的不正常吸收引起的高铁血症病人中常发生肝癌的事实支持铁是肝癌的危险因素这一假设。无肝硬化的肝癌病人铁的过量摄入是由于遗传性球形细胞增多症引起。另外，血色素沉着病与原发性肝癌发病率增高有关，随着血色素沉着病病人的生存率延长，这种增高的趋势在近10年更加明显。先前一般认为血色素沉着病病人易患肝硬化，而后者易患肝癌。近来发现血色素沉着病病人即使没有肝硬化也易发生肝癌。在HBV携带者中，血清铁蛋白水平高者易发生肝癌。

　　当铁作为肝癌的危险因素，而未考虑其他危险因素时，似乎铁储备水平高者易患肝癌，铁的作用在HBV携带者中可能尤其重要，并能引起持续的肝损害。近来的研究表明，高铁在HCV感染者中也很重要。

　　尽管目前铁与病毒感染的相关性尚不清楚，但资料表明增加铁的储备在病毒致肝癌过程中起了一定的作用。

　　类固醇类激素 应用口服避孕药(OC)与良性肝腺瘤的关系已经明确，而OC与肝癌的关系尚不清楚。已有超过100多个个案报道，应用OC有微小的致肝癌作用。有证据表明，含有美雌醇的OC才有增加发生肝癌的危险性。在20世纪70年代后期，OC已被替换成新的类型，OC致肝癌危险性已消除。在HBV流行地区，发现OC与肝癌没有关系。外源性激素替代疗法与肝癌的关系尚待研究。

　　吸烟 吸烟作为肝癌的危险因素，无论在肝癌的高发或低发地区都已进行了广泛的研究。代表性的研究来自中国、美国、希腊、意大利、瑞士、日本、尼日利亚和南非。在控制饮酒及HBV感染的因素后对吸烟致肝癌作用进行了评价，有半数的研究报道了阳性结果，即吸烟与肝癌有联系。

　　总体上说，吸烟与肝癌的关系仍然不能确定。如果吸烟有作用，很可能局限在某个特定的人群中，或者作用较小，需要增大样本量予以验证。