空军军医大学  周明珍

　　非常感谢边英杰教授团队在第69期CACA前沿播中，带来关于肿瘤细胞通过竞争维生素B2（VitB2）为T细胞铁死亡建立代谢检查点的精彩研究汇报。作为一名消化道肿瘤研究方向的博士研究生，这项研究在课题设计的完整性、关键机制的巧妙构思以及临床转化价值等方面，都值得我反复研读与思考；樊院士及各位专家从不同维度展开的讨论与评价，同样令我深受启发。

　　该研究的核心分子是大众熟知的维生素B2（VitB2）。VitB2可通过调节线粒体功能与抗氧化通路，在神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）预防、代谢综合征改善以及部分遗传性线粒体疾病治疗中发挥作用。但随之引发思考：在肿瘤进展过程中，VitB2是否同样能够保护机体、发挥抗癌作用？作为机体必需营养物质，VitB2对所有细胞的存活都至关重要；然而肿瘤细胞与免疫细胞共存于同一微环境，二者对VitB2的摄取存在竞争关系。只有当营养竞争维持相对平衡，机体才能保持健康稳态；一旦平衡被打破，肿瘤细胞便会强势“劫取”VitB2，造成CD8?T细胞增殖、存活及效应功能受损，进而推动肿瘤进一步进展。这正体现了整合思维中的辩证思维：对于同一物质或分子，不能简单以“好”或“坏”一概而论。单纯补充VitB2未必能起到抗癌效果，但增强CD8?T细胞摄取VitB2的能力、将竞争平衡向免疫细胞倾斜，必然对机体有利。

　　研究者通过CRISPR筛选378个SLC基因，发现SLC52A3是维持T细胞抗肿瘤活性的关键转运蛋白，该蛋白负责VitB2的转运。进一步分析显示，在人类肺癌、结直肠癌等临床样本及多种小鼠肿瘤模型中，癌细胞高表达SLC52A2，且其通过SLC52A2摄取VitB2的能力显著强于T细胞。敲低或敲除T细胞中的SLC52A3后，T细胞VitB2摄取量明显下降，增殖、存活与效应功能受损，并出现更显著的功能衰竭。机制层面，VitB2缺乏会损害线粒体呼吸与谷胱甘肽再生，诱发线粒体自噬、不稳定铁蓄积以及脂质过氧化，最终触发T细胞铁死亡。为提升T细胞对VitB2的竞争优势，研究团队构建了工程化SLC52A3-CAR-T细胞，为突破实体瘤CAR-T治疗中代谢竞争的限制提供了全新思路。

　　正如樊院士在总结时指出，肿瘤患者体内免疫细胞数量不足、功能减弱，难以充分发挥“警察”的作用清除肿瘤细胞。我们需要转变思路，从单纯“抗癌、杀肿瘤”转向“扶生”，通过增强机体自身免疫力，为免疫细胞充分“加码”，才能从整体层面对抗肿瘤进展、延长生存。同时更要树立全局视角：体外研究无法完全解决体内问题，局部干预难以化解整体矛盾。收看本期CACA前沿播，我不仅学习了严谨缜密的研究设计，更深刻体会到樊院士提出的整合思维体系。作为青年学生，我们既要向优秀的青年科研工作者看齐，也要在科研思维层面领悟整合思维的重要指导意义。