空军军医大学 车畅

　　本次CACA前沿播介绍的是国产 HER2 靶向抗体偶联药物（ADC）瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）治疗晚期唾液腺癌的 HER2 生物标志物分层Ⅱ期研究。整场直播我最深的感受是这个研究正面回答了一个此前少有人提及的问题：HER2低表达，到底算不算有靶点。

　　唾液腺癌是罕见肿瘤，进展至晚期后系统治疗选择极少。HER2 是其中为数不多的可干预靶点，但既往证据几乎都集中在高表达人群，低表达者长期被视为“无靶可打”。这项研究以生物标志物分层，同步设立两个独立队列：HER2高表达24例，HER2低表达22例。高表达组确认客观缓解率91.7%，含4例完全缓解，疾病控制率95.8%，中位起效时间仅1.7个月，缓解持续时间、无进展生存期与总生存期均尚未达到；低表达组确认客观缓解率45.5%，疾病控制率 95.5%，中位无进展生存期12.7个月，中位总生存期初步估计21.3个月。安全性方面，3级及以上治疗相关不良事件发生率为41.3%，以血液学毒性为主；最受关注的间质性肺病发生率仅6.5%且均为1级，未观察到左心室射血分数下降，也没有因不良事件终止治疗或死亡的病例。

　　数字之外，更值得琢磨的是它背后的思维方式，这不正是《合之术》方法论的一次集中演示吗。

　　首先是相关思维。这项研究用一个机制把“阳性”与“阴性”重新连了起来：药物与 HER2 阳性肿瘤细胞结合后被其胞吞内化，在溶酶体作用下释放细胞毒性载荷，在杀灭阳性细胞的同时，还能扩散进入邻近的 HER2 阴性细胞。低表达患者之所以仍能获得 45.5% 的缓解率，靠的不是每个细胞都携带靶点，而是有靶的细胞带着没靶的细胞一起被杀伤。肿瘤细胞从来不是彼此孤立的个体，微环境把它们连成一片，于是治疗的着力点可以落在关系上，而不必落在单点上。

　　其次是辩证思维。教科书上的 HER2 是二元的：阳性或阴性。这项研究却把“二元”改写成了“分层”：高表达、低表达各设独立队列、各有独立统计假设、各自接受检验，最终得出“低表达同样是具有临床意义的治疗人群”这一结论。一个长期被判为无靶的人群，就这样被重新划进了可治疗的范围。这正是“变应万变”：分类是人为设定的，疾病本身却是连续的，临床决策必须跟着证据一起变。

　　再是博弈思维与动态思维。在罕见瘤种中做前瞻性试验，样本是最大的约束，发病率低、亚型二十余种、随机对照研究极难实施。研究用伞式分层加 Simon 最优两阶段设计，第一阶段各入组 10 例，确认缓解数达标才扩展至22例，这是在“有限的患者”与“可靠的结论”之间做的一次精细博弈：以最小的受试者暴露换取最大的信息量。而读它的数据也要动态地读：高表达队列中位随访 21.9 个月，低表达队列仅 11.3 个月，中位缓解持续时间、无进展生存期与总生存期在不同队列中不同程度地“尚未达到”，这不是终点，只是随访还没结束。1.7个月就见缓解，说明起效之快；缓解能持续到中位值都算不出来，说明缓解之稳。把疾病当作过程而不是截面来看，才不会急着下结论。

　　最后是全局思维，这项研究的完成本身是一条整合链：主创来自肿瘤内科，由头颈外科、放疗科、病理科全程协作；HER2 判定采用 ASCO/CAP 乳腺癌检测指南，把成熟瘤种的标准迁移到罕见瘤种；所用药物是我国自主研发、已在国内获批上市的ADC；从机制发现、试验设计到跨科室协作、检测标准统一，再到药品的可及与支付，罕见肿瘤的困境从来不是某一环节能单独解开的。樊代明院士所倡导的整合医学，在这里不是一句口号，而是一张必须协同起来的工作网。

　　看完这场直播，我有三点启发。第一，“阴性”很多时候只是尚未被细分。被划入无药可用的人群，往往不是真的没有靶点，而是我们还没有找到足够精细的切法。第二，安全性是有效性的前提。这项研究里间质性肺病发生率6.5%、且均为1级，看似只是一个安全性指标，却直接决定了患者能否长期给药、把缓解维持下去，治得下去，才谈得上治得好。第三，罕见瘤种的每一步进展都靠整合：协会搭台、多学科协作、研发与支付各方共同参与，缺了任何一环都走不通。

　　从“无靶可打”到“分层有靶”，中间隔着的正是《合之术》所讲的那段距离，不是把分类做得更细就够了，而是要在细分之后，重新看见那个完整的病人。分层是手段，以人为中心才是目的。合之术，术在分层，道在整合。