中国整合医学发展战略研究院 任立伟

　　9月28日晚"CACA前沿播"第66期在线上举行，主题是HER2靶向抗体偶联药物治疗晚期唾液腺癌。会议由沈琳、刘欣教授主持，复旦大学附属肿瘤医院季冬梅、郭艳靓、陈光亮三位主创报告，樊代明院士与季彤、张希梅、方美玉三位专家讨论，结束时线上观看达673万人次。一场只有46例入组的研究引来六百多万人，说明它问的问题不小。四个小时听下来，我最想记下的是樊院士的一句话：我们看到的免疫组化结果，只是把分子瞬间固定下来的一次定格。

　　郭艳靓教授先讲背景。唾液腺癌发病率约0.1%，我国每年新增约8000余例，只占头颈部肿瘤的3%到5%，病理亚型却有20余种，涎腺导管癌只占其中1%到4%，偏偏转移率高、生存差，HER2阳性率在涎腺导管癌中为21%到32%。她说，这个领域缺的不是又一个方案，而是按生物标志物选人的治疗模式。而以往证据几乎都在HER2高表达人群，低表达者被归为阴性，也就成了"无靶可打"。阳性与阴性之间那条线，一直是从乳腺癌借来的标准画上去的。

　　陈光亮教授报告设计与结果。最关键的一点，是在入组之前就把HER2高表达与低表达分成两个独立队列，各自用Simon两阶段设计单独评价，不是治疗结束后再补亚组分析。分层沿用乳腺癌标准，高表达为3+或2+且原位杂交阳性，低表达为1+或2+且阴性。共46例接受治疗，高表达24例，低表达22例。高表达队列确认的客观缓解率91.7%，含4例完全缓解，中位随访21.9个月，中位无进展生存与总生存都没达到；低表达队列客观缓解率45.5%，中位无进展生存12.7个月，中位总生存21.3个月。3级及以上治疗相关不良事件占41.3%，以中性粒细胞计数下降最常见，占32.6%；间质性肺病6.5%，均为1级，无治疗相关死亡。研究由季冬梅与嵇庆海共同通讯。数据摆出来我才意识到，这不是"多了一个药"，而是"多了一类人"，过去只能等化疗的人第一次拿到了前瞻性证据。

　　季冬梅教授讲这项研究是怎么改出来的。原设计只有三个队列，2023年12月，团队看到德曲妥珠单抗在三阴性乳腺癌中的数据后修订方案，增加HER2低表达队列并在临床试验登记平台更新，低表达队列入组比高表达晚了约半年。她还讲了投稿时的一幕，主持的专家说这个队列是阴性结果，她当场澄清是阳性结果。方案能因新证据被改写，登记表能被重新填一次，这大概是"动态思维"最具体的样子。

　　点评环节的几位专家，说的是同一条线的不同部分。季彤教授说，入组者大多已有远处转移、外科无法根治，切入点找得准；但他提醒，唾液腺癌至今没有自己的高低表达标准，参照的还是乳腺癌。张希梅教授提出两个更靠前的问号：免疫组化报0但膜上仍有微弱表达的超低表达人群是否有效；HER2突变人群在唾液腺癌与头颈鳞癌中突变率不足1%是否也能获益。她还提到间质性肺炎一旦发生，停药后肿瘤可能再进展。方美玉教授问的是序贯还是联合：HER2高表达合并雄激素受体阳性时，抗体偶联药物有效率超过90%，达罗他胺联合亮丙瑞林约40%，低表达时两者接近，怎么选需要头对头研究。听完这一节我更确信，那条线画在哪里，直接决定谁有资格用药。

　　樊院士的总结是全场分量最重的部分。他说，一定要用哲学的思维来指导科学研究，用整合医学的理论来指导医学研究，不能就事论事，并举了矛盾的现象：HER2低表达的人用抗体偶联药物同样有效；淋巴结清扫得越彻底，反而不如前哨淋巴结切得少的效果好。他说，不能用一根筋的简单因果关系来做复杂的医学。讲到分子，他说一个分子不等于只有一个功能，在不同时间可以是不同的功能，甚至完全相反；免疫组化结果只是被瞬间固定下来、叫它不动的，再过5分钟或者到明天，它就可能从HER2阴性变成HER2高表达。分子变化以皮秒计算，皮秒是10的负12次方秒，分子不变是不成的，人是不活的。他还讲，人类基因组约3万个基因、约10万个蛋白质，经折叠与修饰可能上千万都不止，而与疾病相关的靶点我们才知道500个，所有分子都对整个生命负责，所以治疗一定要联合，单打独斗肯定不成。他顺带又数了一遍今年的十大思维，从全局思维一览众山到辩证思维以辩变应万变。最后他提醒在场的导师，别做给跳蚤盖上盖子的人，很多导师以为自己很行，其实是给学生按了天花板。

　　散场以后我一直在想那个"定格"。我们看免疫组化报告，一个加号或减号，习惯当成标签贴在病人身上，据此决定他有没有资格用某种药。可那个加号只是取样那一刻被固定下来的一个数，分子本身在动，我们拿到的是照片，不是人。这篇研究难得之处，是它没有去改那条线的形状，而是把线两侧的人都收进同一个前瞻性设计，让低表达人群第一次有了自己的数据。医学研究最容易被自己画的线困住，画线容易，承认线是人画的很难。作为青年医学研究生，我把这一晚记成一句话：把一个分子当成标签，是在治报告；把一个在动的人当成整体，才是在治病。樊院士让学生多读"会员之声"，我大概明白他在推什么了。