消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 金静

　　中国抗癌协会CACA青年先锋第10期以“癌变演进前沿”为主题，围绕肿瘤如何发生、如何从癌前状态走向恶性，以及在治疗压力下如何继续演化并产生耐药展开深入讨论。三场报告分别从高分辨率单细胞谱系追踪、肿瘤早期演进与干预、获得性耐药机制等角度切入，看似研究对象和技术路线各不相同，却共同呈现出一个越来越清晰的认识：癌症不是某一时刻突然形成的静态疾病，而是细胞内在变化、克隆竞争、组织微环境以及外界治疗压力共同塑造的动态演进过程。

　　这种“动态”的认识首先改变了我们理解肿瘤起源的方式。传统上，人们往往从已经形成的肿瘤向前追溯，通过终末状态推测癌症是如何发生的。但胡政教授团队利用高分辨率单细胞谱系追踪技术，使研究者有机会直接记录细胞在癌变过程中的亲缘关系和状态变化。其研究发现，肠息肉早期并非简单由一个异常细胞持续扩增，而可能经历从多克隆协同到优势单克隆选择的过程；随着恶性程度增加，细胞之间也由早期的合作逐渐转向竞争。更重要的是，单克隆性还可能与息肉大小、病理分级和恶变风险相关，为癌前病变风险评估提供新的思路。这让我认识到，真正理解癌症，不能只问“哪个基因发生了突变”，还需要追问这些异常发生在什么时间、什么细胞中，又经过怎样的选择才能最终形成肿瘤。

　　会议进一步把视角从“癌症从哪里来”推进到了“能否在它真正形成之前进行干预”。汪源教授的研究通过对癌前细胞进行高灵敏度示踪，使原本难以观察的早期恶性演进过程变得可见，并尝试捕捉癌变过程中的关键节点。研究中一个很有启发性的现象是，同样的干预在癌前或早期阶段能够明显抑制肿瘤发生，但到了中后期却可能已经失去作用。这意味着肿瘤治疗的价值不仅取决于“用什么药”，也取决于“在什么时候干预”。如果能够识别肿瘤跨越恶性临界点之前的分子事件，我们对于肿瘤的应对就可能从发现肿瘤后的被动治疗，逐渐前移至癌前预警和主动干预。

　　而当肿瘤进入治疗阶段，演进并没有停止。陈崇教授关于获得性耐药的研究让我进一步认识到，耐药并不总是某个预先存在的耐药克隆简单“胜出”的结果。治疗本身也可能成为一种选择压力，推动肿瘤细胞发生谱系可塑性和表观状态重塑。无论是化疗后出现新的分化状态，还是免疫治疗过程中肿瘤细胞产生胶原等细胞外基质形成物理屏障，都提示我们：肿瘤并不是一个等待被攻击的固定靶标，而会随着环境改变不断调整自身状态。今天有效的靶点，到了下一阶段可能已经不再有效；某个分子在肿瘤发生早期和耐药晚期甚至可能发挥完全不同的作用。

　　樊代明院士在总结中反复强调，肿瘤研究不能用过于简单、线性的思维理解生命过程。他指出，人体中的每一个分子都可能是一把“双刃剑”，同一个基因、同一种细胞，在不同环境、不同条件、不同时间下，其功能可能完全不同。细胞并不是孤立存在的，它始终受到周围微环境以及人体整体状态的调控。因此，科研中某一个基因、某一条通路在特定模型中的作用，并不能简单外推到所有疾病状态。真正理解肿瘤，需要把细胞、微环境和人体整体联系起来，在“微观—宏观—再回到微观”的过程中不断整合，而不能停留在“非A即B”的单一判断中。

　　这一观点与本次会议“癌变演进”的主题高度契合。无论是肠息肉从多克隆向单克隆的演变，癌前细胞跨越恶性转化的关键节点，还是治疗压力下肿瘤发生新的表型重塑和耐药，本质上都说明肿瘤是一个不断变化的动态过程。樊院士特别提到，癌前病变并不一定最终发展为癌症，有的可以长期稳定，有的可能逆转，也有一部分继续进展，其最终命运不仅由病变细胞本身决定，还受到局部环境和机体整体调控的影响。这也提示我们，肿瘤防治不能只在癌症形成之后“见癌杀癌”，还应进一步追问是什么因素推动病变演进，并尝试从病因和环境层面进行更早干预。

　　此外，樊院士还提醒青年科研工作者要扩大知识边界、加强学习。一个在某种肿瘤中难以解释的现象，可能在其他疾病、其他组织甚至其他学科中已经存在答案。因此，科研既要把具体问题做深，也要主动寻找不同知识之间的联系。对我而言，这次讲话最大的启示是：真正的整合医学，不是把更多分子和技术简单堆叠，而是在复杂和变化中理解关系，并最终把基础研究重新放回患者整体和疾病全过程中去思考。