消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 吴卓君

　　公元1644年春天，北京城外李自成的大军已经兵临城下。崇祯皇帝站在紫禁城的城楼上，心里充满了困惑。

　　明朝还有十几万军队，京城城墙坚固，粮草充足。可每次围剿，叛军总能化险为夷。更让他不解的是，那些本该效忠朝廷的将领、太监、官员，一个个开始观望、动摇，甚至暗中倒向对方。

　　最终，不是李自成攻破城墙，而是守城的太监曹化淳打开了彰义门。

　　三百多年后，樊代明院士在谈到癌症时说：癌症难治，主要在于三方面——一是癌细胞的封锁；二是身体自身自然力下降；三是体内细胞的反叛。

　　听到这段话时，脑子里突然闪过崇祯站在城楼上的画面。

　　叛军设下封锁线，政府职能衰弱无力，地方势力纷纷倒戈。

　　也许人体和人类社会，遵循着某些相似的规律。

　　第一困境：封锁——当敌人学会谈判

　　李自成第一次被明军包围，是在1630年。当时他派人去和明军接触，说愿意接受招安，愿意归顺朝廷。洪承畴犹豫了。按照明朝的规矩，招抚归顺的流寇有功，可以升官晋爵，还不用打仗。而强攻虽然也有军功，但要冒风险、损耗兵力。洪承畴停止进攻，上报朝廷，等待批复。等公文批下来，李自成早就突围跑了。这一招，李自成后来用了无数次。每次被围困，就谈招安。明军将领一听，立刻停战。等朝廷决定了，李自成早已远遁。这个策略的高明之处在于，它劫持了明朝官僚体系的规则。李自成看透了一点：将领们在"平叛"和"招抚"之间，会选择后者——风险更小，收益更高。

　　癌细胞用的是同样的策略。

　　人体的免疫系统给T细胞装了一个"刹车"，PD-1。正常细胞表达PD-L1蛋白，相当于亮出"良民证"。T细胞接收到这个信号，就停止攻击。这本来是为了防止自身免疫病。但癌细胞学会了这一招。2012年，研究人员在多种实体瘤中发现PD-L1的过表达——表达量可以是正常细胞的10倍。当T细胞杀过来时，癌细胞举起假"良民证"，T细胞就收起武器，转身离开。

　　但封锁线不止这些。癌细胞还会招募Treg——这些本该维持免疫平衡的细胞被招来压制其他免疫细胞。肿瘤组织中Treg的比例可以高达正常组织的5-10倍。就像李自成收买士绅出面说情："别打了，他们会改造的。"癌细胞还会改变战场环境。它们进行Warburg效应，产生大量乳酸，让肿瘤微环境pH值降到6.5-6.8。肿瘤中乳酸浓度可达10-30mM，而正常组织只有1-2mM。在这种环境下，T细胞的战斗力下降70%以上。有的肿瘤，显示肿瘤周围全是免疫细胞。但肿瘤还在长。活检发现PD-L1高表达，大量Treg浸润，乳酸水平是正常组织的15倍。免疫细胞来了，却被"谈判"瓦解了。

　　这是第一重困境：封锁。敌人劫持防御系统的规则，让它自己放弃抵抗。

　　第二困境：衰弱——当守军不再年轻

　　但李自成的"招安骗局"能一再得逞，深层原因是明军本身已经不行了。

　　明朝建立之初，朱元璋建立卫所制，军队战斗力强悍。但到了后期，卫所制崩溃。军户逃亡，将官吃空饷，军饷长期拖欠。名义上一个卫5600人，实际能集结的可能只有一两千，而且缺训练、装备差。到崇祯时期，临时招募的新军没有战斗经验，遇到硬仗立刻溃散。崇祯十二年，左良玉号称十万大军，实际能战的不到两万，真正训练有素的不过数千。一遇李自成骑兵，立刻溃败。

　　人体的免疫系统也在经历同样的衰退。

　　造血干细胞是生产免疫细胞的"兵工厂"，但随着年龄增长功能下降。更严重的是胸腺萎缩，在青春期后每年萎缩3%。到50岁，体积只剩15%左右。年轻时，血液中70%的T细胞是"初始T细胞"，可以识别新敌人。但年老后，这个比例降到30%以下，大部分是"记忆T细胞"——它们记得过去的敌人，但对新出现的癌细胞反应迟钝。就像明军老兵见过蒙古、倭寇，却不知道怎么对付李自成的流动作战。代谢能力也在下降。T细胞激活需要大量能量，依赖线粒体。但线粒体会随年龄退化。60岁以上人群的T细胞线粒体功能只有年轻人的40-50%。这就像《明史》记载的，崇祯年间"军饷不继"，士兵饿着肚子作战。更隐蔽的是慢性炎症。肥胖、糖尿病、肠道菌群失调都会导致慢性炎症，长期释放炎症因子。这让免疫系统长期低水平激活，成为"免疫耗竭"。还有生物钟紊乱。免疫细胞的活动有昼夜节律，但现代生活——熬夜、轮班——打乱了这个节律。2014年对丹麦护士的研究显示，长期上夜班超过20年，乳腺癌风险增加58%。不是夜班致癌，而是节律紊乱让免疫监视失效。

　　这让我想起崇祯的勤政。《明史》记载，他"鸡鸣而起，夜分不寐"，每天工作十几小时，但朝政反而越来越乱。不是不努力，而是整个系统已经失调。

　　现实生活中很多癌症患者，普遍有睡眠问题、工作压力、作息紊乱。免疫指标显示：淋巴细胞计数低，NK细胞活性差，炎症标志物高。这不是"突然得癌"，而是免疫系统已经衰弱很久了。

　　就像崇祯继位时，明朝的问题已经积累了几十年。李自成只是推倒那座摇摇欲坠大厦的人。

　　这是第二重困境：衰弱。守军还在，但已经老了、累了、打不动了。

　　第三困境：叛变——当内部开始倒戈

　　但即使军队衰弱，如果上下一心，也许还能支撑。明朝真正的致命伤是：内部叛变。

　　崇祯十七年（1644年）三月，李自成攻打北京。当时明朝还有十几万军队，城墙坚固，粮草够用数月。但三月十九日凌晨，太监曹化淳打开了彰义门。曹化淳为什么叛变？也许是看到大势已去。朝廷腐败，军队无能，民不聊生。与其跟着崇祯一起死，不如投靠新主。曹化淳不是孤例。李自成进京后，大批官员投降，吴三桂的倒戈更致命。他本守山海关，是明朝最后精锐。当北京陷落后，他选择引清军入关，联合击败李自成。明朝的最后希望也断了。

　　当每个人都做出"理性"选择时，整个系统就崩溃了。

　　肿瘤不是癌细胞单打独斗。切一块肿瘤在显微镜下看，癌细胞可能只占30-50%，其余是"正常"细胞：成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞、脂肪细胞。它们本该站在身体这边，却被癌细胞"策反"了。

　　成纤维细胞的叛变最典型。正常时它们维护组织结构，但在肿瘤微环境中，癌细胞分泌的因子让它们变成"癌相关成纤维细胞"（CAFs）。CAFs大量分泌胶原蛋白，形成纤维网络保护癌细胞；分泌生长因子促进癌细胞增殖；分泌金属蛋白酶为转移开路。胰腺癌中CAFs可占肿瘤总质量的80%以上。这些纤维组织像城墙一样，化疗药根本进不去。巨噬细胞的背叛更无奈。它们本是免疫前哨，但癌细胞会把它们极化为M2型——"肿瘤相关巨噬细胞"（TAMs）。M2巨噬细胞不攻击癌细胞，反而分泌VEGF促进血管生成，分泌金属蛋白酶帮助转移，消耗精氨酸让T细胞无法增殖，分泌抑制因子压制其他免疫细胞。许多实体瘤中TAMs占免疫细胞的50%以上。2016年对乳腺癌的研究发现，TAMs高密度患者5年生存率只有40%，低密度的是75%。内皮细胞也在配合。癌细胞大量分泌VEGF，诱导内皮细胞向肿瘤方向长出新血管。这些血管结构混乱、渗漏严重，但足够为肿瘤输送营养。没有血管，肿瘤无法长到超过2毫米。1971年，Judah Folkman提出"肿瘤血管生成"理论，催生了抗血管生成药物。但临床效果不如预期，因为缺氧反而让癌细胞更凶险。甚至脂肪细胞也参与。在乳腺癌、卵巢癌中，肿瘤周围的脂肪细胞释放脂肪酸为癌细胞提供能量，分泌脂肪因子促进增殖和侵袭。流行病学研究显示，肥胖女性乳腺癌风险增加30-50%，子宫内膜癌增加2-4倍。肥胖患者癌症预后更差。这种叛变不是偶然的。癌细胞通过外泌体——一种微小膜泡——向周围细胞传递信息。外泌体里的microRNA、蛋白质等物质进入正常细胞后，改变它们的基因表达，让它们"改旗易帜"。

　　就像有的结直肠癌患者，病理报告显示大量免疫细胞浸润，我们觉得预后应该不错。但详细检查发现，这些免疫细胞大部分是M2巨噬细胞和Treg，真正有杀伤功能的CD8+ T细胞很少，而且表面大量表达PD-1等耗竭标志。肿瘤周围看起来热闹，实际上都是"叛军"和"降卒"。

　　这是第三重困境：叛变。原本该保卫身体的细胞，开始为癌症服务。

　　三重困境的叠加：为什么治疗总是失败

　　我想院士提出这个框架的深意在于：这三重困境不是孤立存在，而是相互强化，形成恶性循环。癌细胞建立的封锁线，让本就衰弱的免疫系统更加无力。免疫系统的衰弱，给了癌细胞更多时间策反周围细胞。而被策反的细胞，反过来又帮助加固封锁线——CAFs形成物理屏障，TAMs分泌抑制因子。

　　这就像明朝灭亡的过程。崇祯继位时面对三重困境：李自成用"诈降"屡次脱身（封锁），明军战斗力低下（衰弱），地方督抚各怀心思（叛变）。三方面相互作用——崇祯想围剿李自成，但军队没战斗力；想整顿军队，但财政枯竭；想改革，但官员阻挠。每个问题都牵涉其他问题，最终形成死局。李自成攻破北京，吴三桂引清军入关，大明朝在三重夹击下崩塌。不是某一个因素导致灭亡，而是三个因素同时存在、相互强化，形成无解的困局。

　　我现在理解了为什么单一癌症治疗往往失败。

　　如果只用PD-1抗体解除封锁线，但患者免疫力已经衰竭，或者肿瘤微环境全是叛变的细胞，解除封锁也没用——没有足够的、有战斗力的部队可以冲进去。就像崇祯杀了一批奸臣，但军队还是没战斗力。

　　如果只用化疗杀伤癌细胞，但不解除封锁、不改善免疫衰老、不清理叛变的细胞，残存癌细胞会迅速重建生态系统。就像镇压了一次农民起义，但土地兼并问题没解决，过几年又会有新起义。

　　如果只用抗血管药物切断血供，缺氧反而让癌细胞更凶险，诱导更多细胞叛变。就像围困一座城市，结果城里的人因绝望反而更团结。

　　临床上有时会看到"假进展"——用了免疫治疗后，肿瘤短期内反而增大。最开始我也紧张，后来明白，这可能是免疫细胞终于冲破封锁线、涌入肿瘤激战，导致炎症反应和组织水肿。影像上看变大了，实际是在战斗。但如果患者免疫基础太差，或者叛变细胞太多，这场战斗就打不赢。确实有这样的患者，肿瘤先缩小，然后又长回来，甚至更大。不是药物失效，而是整个系统已经失衡到无法靠单一干预扭转。

　　我常常想，为什么会这样？为什么身体会允许这三件事同时发生？

　　也许答案在于，这些机制本来都是正常的生理过程，只是被癌症劫持了。PD-1通路本来防止自身免疫病，免疫衰老是进化的妥协，成纤维细胞和巨噬细胞的可塑性本来是为了伤口愈合。

　　癌症不是创造新机制，而是劫持了现有的生理程序。就像历史上的叛乱，很少发明新的统治方式，大多是利用了现有的权力结构、社会矛盾和人性弱点。

　　这让我想到，对抗癌症可能不能只靠"消灭"，还需要"重建"。不是简单杀死癌细胞，而是恢复整个系统的秩序——解除封锁线，恢复免疫力，瓦解叛军同盟。

　　就像历史上真正成功的平叛，不是靠杀光叛军，而是瓦解同盟、恢复权威、重建秩序。汉武帝平定七国之乱，不仅靠周亚夫的军事才能,更靠削藩、推恩令等制度改革。康熙平定三藩，不仅靠围剿，更靠分化瓦解、安抚地方、重建财政。

　　也许真正的癌症治疗也应该这样。不是一场歼灭战，而是系统的秩序重建——既要有战术层面的精准打击（靶向药、免疫治疗），也要有战略层面的格局重塑（代谢调控、节律恢复、微环境改造）。

　　想起这场发生在身体内部的复杂内战，想起历史上那些王朝更替的故事。

　　人类的历史和人体的生物学，在某些时刻，竟然如此相似。