消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 吴卓君

　　如果我们诚实地审视肿瘤，会发现一个令人不安的真相：肿瘤细胞展现的所有"恶性"特征——无限增殖、逃避凋亡、侵袭转移、诱导血管生成、代谢重编程——都是正常生命过程的扭曲放大。胚胎发育需要快速增殖，伤口愈合需要EMT，造血干细胞需要代谢可塑性，免疫记忆需要逃避凋亡。肿瘤不是外来的怪物，而是生命调控程序在时空错乱下的"病态重演"。

　　肿瘤是生命复杂性的代价，而非简单的"错误"。进化赋予细胞强大的适应能力，以应对环境变化和组织修复需求，但这种能力脱离整体调控，就成为癌变的基础。肿瘤的顽强生存力，恰恰源于生命本身的韧性。我们与肿瘤的斗争，本质上是生命与自身复杂性的博弈。而在这个过程中我们常常追寻"关键分子"——某个关键分子导致/抑制癌症，阻断/激活它就能治愈。这种因果思维在简单系统中有效，就像在细胞实验中往往能够得到验证，但面对肿瘤这样的复杂适应系统时失效。因为肿瘤不是由某个"主开关"控制，而是由冗余和涌现特性维持。

　　基因组不稳定性给肿瘤提供原料，表观遗传调控为肿瘤提供可塑性，代谢重编程为肿瘤提供能量和物质基础，微环境信号为肿瘤提供空间约束，免疫监视为肿瘤提供选择压力，微生物互作为肿瘤提供远程调节。这些层次相互嵌套、多向反馈，结果可能就是，肿瘤受到单点扰动，系统也能通过其他路径回到病态稳态。这或许是为什么靶点治疗总是面临耐药或者只对一部分人有用的原因，我们打击的不是一个静态结构，而是一个具有自组织和自适应能力的动态系统。要改变这个系统，不能靠摧毁某个节点，而需要重塑整个网络的结构——这正是"调控"理念的深层含义。然而，即使理解了系统调控的必要性，一个更根本的问题仍未解答：在这个多层次、高冗余的网络中，什么是可操作的、系统级的调控支点？老师指出一条路是代谢，但代谢的独特性究竟在哪里？

　　答案可能藏在一个我们长期忽视的维度里：节律。

　　每天早上，皮质醇准时升高，唤醒我们；傍晚，褪黑素开始分泌，让我们产生睡意。肝脏的代谢酶在白天活跃，夜晚休整；免疫细胞在清晨巡逻最勤，夜里回归淋巴结休整。我们饿了吃饭，饱了停下，身体在合成和分解之间切换。这些周而复始的变化，不是装饰，而是生命维持秩序、对抗混乱的基本方式。

　　肿瘤细胞的问题，恰恰是它们想要逃离这种节奏。它们的生物钟基因常常失效，昼夜代谢的波动消失，生长信号持续开启，炎症反应不再有起伏。它们试图永远停留在"生长模式"，不分昼夜，不管季节。这种对节律的逃逸，让它们能够不受限制地增殖，但也正是它们的弱点所在。这让我们意识到：肿瘤不仅破坏了空间上的组织结构，更打乱了时间上的生命节律。治疗肿瘤，也许不应该只想着"杀死"它们，而是要帮身体重建节奏。举个例子。巨噬细胞有两种工作状态：M1型像战士，攻击肿瘤；M2型像工程师，修复组织。健康的身体知道什么时候该派出战士，什么时候该让工程师接手。肿瘤却把这个节奏打乱了，让工程师一直占据主场，战士无法出动。我们需要做的，不是简单地增加战士或减少工程师，而是恢复这两者之间的有序转换——该战斗时战斗，该修复时修复。代谢也是如此。正常细胞会在吃饭后储存能量，在空腹时清理垃圾；会在白天合成蛋白质，在夜晚修复DNA。肿瘤细胞失去了这种节律能力，只会一味地消耗和合成。如果我们能通过饮食、运动、光照等方式，给身体施加有节律的代谢变化——比如规律的进食和禁食、定时的运动和休息——正常细胞因为保留了完整的节律系统，能够跟上这些变化；肿瘤细胞却因为节律系统失灵，跟不上节奏，逐渐陷入困境。微生物也在其中扮演角色。我们肠道里的菌群不是杂乱无章的，它们的数量和活动在一天之中也有起伏。吃饭的时间、睡眠的质量都会影响它们的节律。而这些菌群产生的代谢物——短链脂肪酸、胆汁酸、色氨酸代谢产物——又会影响全身的炎症状态和免疫反应。在疾病的不同阶段，在身体的不同部位，我们需要不同的菌群来帮忙调控。这也是一种节律，一种在空间和时间上的动态平衡。

　　这种思路和传统治疗很不一样。传统方法是找到肿瘤的某个弱点，持续不断地打击它——用化疗药杀死快速分裂的细胞，用靶向药阻断某个关键蛋白。但肿瘤是个复杂的系统，持续的单一打击往往给它时间去适应、去找替代的路径。节律调控则不同：它不是持续施压，而是制造波动。就像推秋千，不是一直用力推，而是在正确的时机给它一下，利用节奏让力量累积放大。正常细胞因为有完整的节律系统，能够预判这些变化，提前做好准备；肿瘤细胞却像失去了钟表的人，在不断变化的环境中手忙脚乱，无法适应。

　　这或许就是樊院士所说的"控瘤、扶生"的真正含义：不是单纯地消灭肿瘤细胞，而是通过重建身体的节律秩序，让肿瘤无法立足，同时让正常组织在节律的保护下越来越强壮。