消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 石钰

　　2026年7月6日晚，有幸观看了中国抗癌协会CACA前沿播第57期“The Lancet：中国原创双抗疗法突破肺鳞癌人群生存瓶颈”。本次会议聚焦上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队领衔的HARMONi-6研究，是全球首个在肺癌领域头对头对比PD-1联合化疗取得OS与PFS双阳性结果的III期研究，HARMONi-6标志着中国原研创新药物在国际肿瘤治疗舞台上实现了从“跟跑”到“领跑”的历史性跨越。

　　晚期肺鳞状非小细胞肺癌的治疗困境，本质上是一个系统性问题——免疫抑制与异常血管生成相互交织、彼此强化。传统的“PD-1抑制剂+抗血管生成药物”联合疗法试图用两把钥匙开一把锁，但两药在体内代谢、分布、起效时间上难以同步，协同效应大打折扣。依沃西单抗的革命性之处在于，它将这两把钥匙锻造成了一把“双齿钥”。作为一种全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，依沃西在同一个分子上同时靶向PD-1和VEGF两个关键靶点，实现了抗PD-1与抗VEGF效应的物理性耦合。其独特的四价结构极大提升了与双靶点的结合亲和力。与此同时，Fc段效应沉默的设计最大程度消除了ADCC、ADCP等Fc介导效应，降低了免疫相关不良事件的发生风险。更值得关注的是其“向瘤富集”特性。肿瘤组织中PD-1与VEGF高度共表达，使药物更多滞留在肿瘤组织、精准起效，并减少了对正常血管的破坏。这种精巧的分子设计，使“血管正常化”与“免疫激活”两个过程能够无缝衔接、相互促进，实现了超越线性叠加的“涌现效应”。

　　HARMONi-6研究是一项随机、双盲、多中心III期临床试验，其填补了抗血管生成药物在肺鳞癌一线治疗中的空白，打破了PD-L1表达的疗效壁垒，开启了免疫治疗2.0时代。既往因出血风险，贝伐珠单抗等抗血管药物被明确禁用于肺鳞癌。依沃西凭借精巧的抗体工程设计，在保留强大抗血管疗效的同时显著剥离了致命毒性，使肺鳞癌患者首次能够安全地从“免疫+抗血管”协同治疗中获益；通过协同抗血管作用主动改造免疫抑制微环境，可将部分“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。这种“去选择化”的疗效特征，极大简化了临床决策，让更多患者无需等待生物标志物筛选即可从一线高效治疗中获益。依沃西单抗开创的PD-1/VEGF双抗路径，预示着肿瘤治疗将从“单一通路抑制”迈向“多维免疫重构”的新范式。

　　可喜的是，目前已全面开展了III期研究，覆盖一线、二线及EGFR-TKI耐药后场景，从晚期向局限晚期乃至可手术人群全面延伸，将会福及更多的患者。感触最深的有以下几点：1. 中国创新已从“跟跑”走向“领跑”。HARMONi-6是中国原研药物的重要研究成果，从HARMONi-A到HARMONi-2再到HARMONi-6，中国学者主导的系列研究正在重塑肺癌治疗的全球格局。2. 依沃西的成功不仅是分子的成功，更是整合思维的胜利——将抗血管与免疫激活两个靶点整合于一个分子，实现了“1+1>2”的协同效应，从“单一通路抑制”走向“多维免疫重构”。正如樊代明院士在总结中指出的，未来肿瘤治疗要从“抗癌”转向“控瘤与扶生”。3. 该项研究不仅是中国患者的福音，也是全球患者的福音。张力教授在点评中提到，许多境外患者专程回国就是为了用上依沃西——因为只有中国才有这种“2.0时代”的药物。这正是中国原研创新的意义所在：不仅造福本国患者，更将为全球肿瘤治疗贡献“中国方案”。HARMONi-6研究用一把“双齿钥”，打开了肺鳞癌治疗的两重天地——一重是疗效的普适性突破，一重是安全边界的重新划定。这不仅是陆舜教授团队的成功，是中国原研药的成功，更是全球晚期肺鳞癌患者治疗向前迈出的一大步。

　　然而尽管中国在原研药方面取得了非凡的成就，但我们不得忽略一个容易被数量繁荣掩盖的事实，即樊院士在会议总结中所强调的，中国当前大部分临床试验仍围绕海外发现的靶点展开，即便是国内所谓的“原研药”，也多是“同一靶点的不同分子”。樊院士呼吁中国临床学者应当从日常临床实践中发现新现象、提出新假说，进而推动国内药企围绕这些“中国发现”进行源头创新，再将成果推向全球。这一判断与HARMONi-6中依沃西双抗所代表的“新机制、新结构”创新路径形成了呼应——依沃西并非对已有PD-1或VEGF单抗的简单改良，而是通过双特异性抗体这一全新分子形式，实现了机制层面的原始突破。此外，樊院士还强调了“控瘤、扶生”的重要性：肿瘤的本质并非单纯的“敌人”，而是机体增殖与抑制之间“契约失效”的产物。肿瘤细胞是自体细胞演变而来，人体内天然存在多种抑制肿瘤的机制，但这些机制并非由单一分子决定，而是由众多分子构成的复杂调控网络共同维持。更为复杂的是，这些分子往往具有“双刃剑”特性——在某些情境下抑制肿瘤，在另一些情境下反而促进其生长。此外，人体免疫系统在数百年进化中本应具备应对几乎所有内外挑战的能力，但肿瘤的发生恰恰意味着这种能力的某环节出了问题。因此，治疗的关键不在于“消灭敌人”本身，而在于恢复人体内部的调控秩序——即从“以瘤为本”转向“以人为本”。因此肿瘤治疗不应只有“杀”这一条路径，“控”与“扶”同样重要，甚至在某些阶段更为关键。

　　樊院士特别提及他多次与张力教授交流时反复强调的一个观点，张力教授的成功，很大程度上在于他“做了减法” ——在保证疗效的前提下，通过减少不必要的治疗强度、缩短不必要的用药周期，最终实现了对患者的保护。他指出，许多临床试验中PFS（无进展生存期）获益未能转化为OS（总生存期）获益，根本原因可能就在于过度治疗对机体造成了不可逆损伤，而这种损伤恰恰抵消了抗肿瘤治疗带来的生存增益。HARMONi-6的实践恰恰印证了“减法智慧”的价值。依沃西双抗通过将两个靶点整合于一个分子，在机制层面即实现了“加法”与“减法”的统一——它“加了”协同效应，但“减了”两药分别给药的冗余暴露与叠加毒性。这一设计理念与樊院士所倡导的整合医学思维高度契合：真正高明的治疗不是“越多越好”，而是“恰如其分”——在保证疗效的前提下，最大限度地保护患者的机体功能与生活质量。

　　樊代明院士的总结讲话为本次研讨会注入了超越具体研究本身的哲学深度。他提出的“抗癌-控瘤-扶生”三位一体框架，与HARMONi-6研究的内在逻辑形成了深刻呼应——依沃西双抗通过“靶免一体”的设计，在分子层面实现了“抗癌”与“扶生”的统一，而非简单的疗效叠加。他关于中国学者应“从临床观察中发现新靶点”的呼吁，也为未来研究指明了方向：真正的源头创新不在于对已有靶点的重复验证，而在于从中国患者的独特疾病特征中提炼出属于中国的科学问题，再用中国的智慧给出解决方案。