消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 石钰

　　2026年5月27日，由中国抗癌协会主办的“CACA前沿播”第53期线上会议如期举行。本次会议聚焦四川大学华西医院陈崇教授团队在《Cell》杂志发表的重磅研究成果——“A blood-brain barrier–like vascular gate limits immunotherapy efficacy in neuroendocrine cancers”。该研究首次揭示了神经内分泌肿瘤（尤其是小细胞肺癌）中存在一种类似血脑屏障的特殊血管结构，这一结构充当了阻碍免疫细胞进入肿瘤组织的关键“门控”，为理解“冷肿瘤”免疫耐药机制提供了全新视角。通过近两个小时的深入研讨，各位专家从基础研究、临床转化、整合医学思维等多维度进行了精彩点评，令我深受启发。

　　传统观点认为，肿瘤血管通常表现为结构紊乱、渗漏性高的特点，这被认为是抗血管生成治疗的靶点基础。然而，陈崇教授团队的研究却给出了一个令人耳目一新的答案：在小细胞肺癌等神经内分泌肿瘤中，肿瘤血管并非“ leaky”，反而变得过于“规矩”和“严密”。研究发现，周细胞在血管周围形成了类似“盔甲”的结构，导致基底膜增厚、紧密连接增强，从而使血管通透性显著降低。这种结构性的物理屏障，就像一道坚固的门，将免疫细胞牢牢阻挡在血管内，使其无法穿出血管进入肿瘤组织，进而导致免疫治疗的失败。这一发现具有重要的理论创新意义。正如朱波教授在点评中所言：“这篇文章实际上反驳了原来的观点，它认为正是由于周细胞形成了像盔甲一样的东西，就让免疫细胞不能够从血管当中出来，从而引起了免疫抑制。”这种颠覆性的认知刷新了我们对肿瘤微环境的理解——肿瘤免疫耐受不仅源于免疫检查点分子的表达或T细胞耗竭，还可能源于肿瘤主动构建的空间物理障碍。

　　在研究技术层面，陈崇教授团队展示的GE0MM（Genetically Engineered Organoid-Initiated Mouse Models）肿瘤动物模型构建策略同样令人印象深刻。该策略基于正常上皮类器官培养、基因编辑和原位移植技术，实现了“原发、原位、驱动基因明确、普适于各种肿瘤、方便/快捷/高通量”的模型构建目标。这一技术平台的建立，为肿瘤基础研究和药物筛选提供了极为有力的工具。正如宋海教授所建议的，如果在类器官体系中引入血管因素和免疫细胞，构建“类器官+免疫”的共培养平台，将可以更好地模拟肿瘤免疫微环境，成为验证机制、预测治疗敏感性的强大平台。这种从结构到功能、从静态到动态的研究思路转变，正是当前肿瘤研究的重要发展方向。

　　从临床应用的角度来看，本研究最具价值的发现之一是：靶向IGF1/IGF1R信号轴可以破坏周细胞形成的屏障结构，从而恢复免疫细胞的浸润能力。研究中使用的IGF1R抑制剂OSI906虽然既往在单药治疗小细胞肺癌的III期临床研究中以失败告终，但与免疫治疗联合使用时，在动物模型中显示出显著的协同抗肿瘤效果。这一发现为临床治疗提供了重要的新思路。张衍教授总结了三方面的临床意义：第一，让临床医生重视血管内皮细胞在肿瘤免疫微环境中的关键作用；第二，推动前瞻性临床研究，验证IGF1R抑制剂联合免疫治疗能否将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”；第三，开拓了“老药新用”的思路——那些在既往临床研究中失败的药物，或许通过找到合适的“搭档”联合用药，就能重新发挥抗肿瘤效果。朱波教授还指出，IGF1R抗体类药物已有相对成熟的I/II期临床研究基础，可能为快速临床转化提供更便捷的路径。

　　樊院士在总结发言中，从哲学和思维方法的高度对本次研究进行了点评，提出了诸多发人深省的见解。樊院士指出，当前的基础研究应当从“结构”走向“功能”——“从Structural pathology/structural molecular biology到Functional pathology，从Structural immunology到Functional immunology”，只有这样才能真正实现基础与临床的对接。樊院士进一步提出，未来的肿瘤研究应当牢记两个字：一是“联”（整合），二是“动”（动态）。联合意味着将多组学、多分子、多层次的肿瘤相关信息进行整合分析，才能得出准确的诊断；动态意味着要序贯监测肿瘤的演变过程，因为肿瘤的异质性决定了其在不同时间点的主导细胞群是不同的。他用一个生动的病例说明了序贯治疗的价值——一位患者经过五次不同靶向药物的序贯治疗，最终获得17年的长期生存。此外，樊院士还预告了中国抗癌协会即将推出的“整合医学十大思维”，包括全局思维、动态思维、形象思维、博弈思维、辩证思维等。这些思维方式对于我们重新审视肿瘤研究中的问题、走出困境具有重要的指导意义。

　　通过本次学习，我对肿瘤免疫研究有了更深刻的认识。首先，肿瘤的复杂性远超我们的想象，它不仅通过分子层面的免疫检查点来逃避免疫监视，还能通过重塑血管结构来构筑物理屏障。这种多层次的防御机制提示我们，单一靶点的治疗策略往往难以奏效，联合治疗和多靶点干预是必然选择。其次，基础研究与临床实践之间存在巨大的转化鸿沟，本研究提供的IGF1R抑制剂联合免疫治疗策略，以及GE0MM模型平台，都为跨越这一鸿沟提供了有益的尝试。最后，樊院士提出的整合医学思维给了我很大的启发——我们不应局限于自己的专业领域，而应当以更开阔的视野、更动态的眼光来看待肿瘤的发生、发展和治疗反应。

　　总之，本次CACA前沿播第53期会议内容精彩纷呈，既有前沿基础研究的深度解读，又有临床转化应用的务实探讨，更有高屋建瓴的整合医学思维指引。期待陈崇教授团队的研究成果能够尽快进入临床验证阶段，也希望未来有更多类似的高质量研究涌现，共同推动肿瘤诊疗水平的提升，最终惠及广大肿瘤患者。