国家消化系统疾病临床医学研究中心 李雪

　　看完CACA前沿播第48期，谭蔚泓院士和方晓红、吴芩团队发表在Science上的这项研究，最大的感受是：他们给细胞表面膜蛋白研究，提供了一套“卫星导航系统”。

　　膜蛋白有多重要？它是细胞生命活动的关键枢纽，是肿瘤的信号开关，是精准诊疗的核心靶点。HER2、EGFR这些明星靶点，都是膜蛋白。基于膜蛋白的分型分治，已经是经过实践检验能显著改善患者预后的路径。

　　但问题在于：我们知道的膜蛋白，只是冰山一角。 大部分膜蛋白的功能、表达、相互作用，还是“黑箱”。传统的发现方法要么依赖抗体（周期长、成本高、通量低），要么依赖质谱（丢失空间信息、无法原位检测）。更关键的是，找到一个新膜蛋白，还要再花大量时间去开发对应的探针（抗体或配体），才能用于后续的诊断或治疗。这个“发现－验证－应用”链条，每一步都是瓶颈。

　　这项研究的核心突破在于：它把“发现”和“探针获取”同步完成了。他们建立了一个叫“适体组学”的新平台。核酸适体是一段单链DNA或RNA，能像抗体一样特异结合靶标，但优势是可以通过体外筛选获得，且可测序、可扩增、可人工合成。团队将核酸适体文库与单细胞CRISPR扰动技术结合，开发了SPARK-seq技术——用基因编辑构建只有一个蛋白差异的多个细胞群，然后让适体文库去结合这些细胞，通过高通量测序读取适体序列，再用SPARTA算法解析适体与靶蛋白的一一对应关系。

　　以前要找某个膜蛋白，得先知道它长什么样，再专门设计一个探针去抓它。现在是把一堆探针（适体文库）扔到细胞上，看哪个探针结合了哪个蛋白，然后通过基因扰动实验反向验证，一次性把“谁结合谁”的关系全部理清，这项技术的意义是多层面的。

　　第一，它让膜蛋白研究从“预设目标”走向“无偏发现”。过去我们只能研究已知的、有抗体的靶点。现在可以系统地、高通量地去发现全新的膜蛋白功能靶点，绘制出一张“膜蛋白功能靶点地图”。

　　第二，它打通了从发现到应用的“最后一公里”。发现的每一个新靶点，同时就获得了一个对应的核酸适体探针。这个探针可以直接用于流式细胞术、成像、靶向药物递送。

　　第三，它为精准医学提供了“表型”维度。现在的液体活检主要检测ctDNA（基因型），但基因型不等于表型。适体组学可以同时读取血液中蛋白质、外泌体等表型信息，实现“多维超灵敏液体活检”。这对于肿瘤的早期筛查、疗效监测、复发预警，可能有革命性的影响。

　　有时候，真正的突破不在于攻克一个具体靶点，而在于创造一套能系统性地发现靶点的工具。适体组学就是这样一套工具——它让膜蛋白研究从“盲人摸象”变成了“全景扫描”。期待这套技术早日走向临床，让更多患者受益。