中国整合医学发展战略研究院 秦妮平

　　在最近几期的CACA前沿播中，我们发现将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，是当前肿瘤免疫治疗的核心挑战与前沿方向。“冷肿瘤”指肿瘤微环境中缺乏免疫细胞（尤其是细胞毒性T细胞）有效浸润，且处于免疫抑制状态的肿瘤类型。其成因复杂，涉及肿瘤抗原呈递缺失、免疫抑制性细胞与分子富集、以及物理屏障形成等多重机制。相反，“热肿瘤”表现为显著的免疫细胞浸润与活化，但功能往往被抑制。绝大多数微卫星稳定型结直肠癌、胰腺癌等属于典型的冷肿瘤，对单药免疫检查点抑制剂反应不佳。因此，“加热”策略的本质是将免疫排斥或抑制性的微环境，通过多模态联合干预，转化为免疫许可和活化的状态。

　　将免疫学上“冷”的肿瘤转化为“热”肿瘤，核心在于对肿瘤免疫微环境进行系统性重编程。当前策略主要围绕三个层面协同展开：首先，是直接解除免疫系统的多重抑制，例如联合应用针对PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIGIT等不同通路的免疫检查点抑制剂，以全面激活潜在的抗肿瘤免疫应答。其次，是促进免疫识别与浸润，通过将免疫治疗与放疗、化疗或抗血管生成治疗等手段相结合，旨在释放肿瘤抗原、改善肿瘤区域的免疫细胞输送并调节抑制性微环境。最后，是主动诱导特异性免疫反应，通过应用个体化肿瘤疫苗、溶瘤病毒或过继性细胞疗法等新型手段，直接“教育”或增强免疫系统对肿瘤的识别与攻击能力。这些策略的共同逻辑，标志着肿瘤治疗范式从单一靶点的直接对抗，转向对“肿瘤-免疫系统”这一复杂网络的系统性干预，其根本目标是恢复和调动机体自身免疫系统的监视与清除功能。

　　尽管方法多样，上述策略遵循统一的干预逻辑：多靶点、多环节的系统性重构。一个完整的“加热”方案通常需要序贯或同步完成以下目标：(1) 启动免疫：通过放疗、化疗、溶瘤病毒或疫苗提供抗原信号与危险信号；(2) 解除抑制：应用检查点抑制剂移除免疫细胞的“刹车”；(3) 保障浸润与功能：通过血管正常化等手段确保免疫细胞抵达战场并维持活力；(4) 长期重编程：通过表观遗传药物或诱导免疫记忆，实现微环境的持久改变。

　　这一实践深刻地体现了整合医学的理念。它要求临床决策打破学科壁垒，基于对肿瘤生物学和免疫学的深入理解，将放射治疗、药物疗法、细胞疗法等不同领域的技术进行理性组合，形成以患者生物学特征为导向的个性化治疗方案。

　　从作用结果看，“加热”策略的最终效应是恢复和增强机体免疫系统自主抗肿瘤的能力。现代免疫治疗并非单纯依靠外源性药物杀伤，而是通过精准干预，解除免疫系统的束缚并为其提供协助，客观上起到了“扶生”的效果。

　　冷肿瘤的“加热”策略，标志着肿瘤治疗范式从对肿瘤细胞的直接攻击，转向对宿主-肿瘤相互作用网络的系统调控。其发展依赖于对免疫微环境复杂性的深度解析，并通过跨学科手段的整合来实现。未来，随着对耐药机制的进一步阐明和更多新型工具的涌现，策略将更加精准和个体化。这一路径不仅是技术进步的体现，也反映了在治疗复杂疾病时，从还原论思维向整合医学思维转变的必然趋势。