消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 喻军

　　CACA前沿播第19期，沈琳教授团队详细解读了其在《Lancet》上发表的CT041-ST-01研究工作，我们见证的不仅是一项临床试验的成功，更是一个跨越十余年的科学突破。从血液肿瘤的辉煌战绩，到实体瘤的屡败屡战，直至今日在胃癌领域实现突破进展，CAR-T疗法的发展历程令人感慨万千。《Nature》杂志更是以主页头版头条报道：“CAR-T细胞疗法在难治性肿瘤治疗中取得突破性进展，这是第一项证实CAR-T细胞疗法治疗实体瘤疗效的临床研究”，犹如一束强光，照亮了全球肿瘤学家征战实体瘤的漫漫长路，标志着这一领域迎来了崭新的里程碑。

　　回溯2017年，美国FDA批准首个CD19靶向CAR-T疗法Tisagenlecleucel用于治疗急性B淋巴细胞白血病，开创了肿瘤治疗的新纪元。这种“活细胞药物”通过基因工程改造T细胞，使其表达嵌合抗原受体，从而获得精准识别和杀伤肿瘤细胞的独特能力，在血液肿瘤治疗史上创造了令人瞩目的奇迹。时至今日，全球已有13款CAR-T细胞治疗产品相继获批，在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病的治疗中展现出卓越疗效。然而，这些辉煌成就背后却留下一个亟待解答的难题：为何同样的策略在实体瘤治疗中屡屡受挫？将CAR-T疗法从血液肿瘤拓展至实体瘤，科研人员面临着前所未有的挑战：肿瘤抗原的异质性导致抗原逃逸现象频发，CAR-T细胞归巢障碍使其难以有效浸润肿瘤组织，免疫抑制性微环境严重制约了T细胞功能，脱靶效应和细胞毒性问题更是如影随形。这些技术瓶颈犹如一道道难以逾越的高墙，让实体瘤CAR-T治疗的研究举步维艰。

　　在这一背景下，Claudin 18.2的发现为CAR-T细胞治疗实体瘤突破困局带来了曙光。作为Claudin蛋白质家族的重要成员，其在多种消化道肿瘤中呈现过表达特征，尤其在胃癌和胃食管交界癌中展现出显著的靶向价值，成为精准医疗时代最具战略意义的治疗靶点之一。特异性靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法Satricabtagene autoleucel（Satri-cel，CT041），在胃肠道肿瘤和胰腺癌的I期临床试验中已显示出令人振奋的疗效。基于这一突破性进展，研究团队进一步开展了全球首个针对实体瘤的CAR-T疗法随机对照临床试验——CT041-ST-01研究。

　　这项具有里程碑意义的研究，旨在系统评估Claudin18.2特异性CAR-T细胞治疗在既往治疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部癌（G/GEJC）患者中的疗效与安全性。研究结果显示，在Claudin18.2阳性表达且至少二线治疗失败的G/GEJC患者中，Satri-cel较标准治疗方案显著延长了无进展生存期（PFS），并展现出具有临床意义的总生存期（OS）获益，同时保持着可控的安全性特征。这不仅开创了全球实体瘤CAR-T治疗随机对照研究的先河，更是细胞治疗在胃癌领域的重要突破，对临床实践具有划时代的指导意义。基于这一突破性成果，Satri-cel有望成为CLDN18.2阳性晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者的三线治疗新选择。

　　在庆祝这一重大突破的时刻，我们不禁想起樊代明院士提出的“自然力”概念——生命体与生俱来的自我修复、适应环境、维持稳态的能力。CAR-T疗法的本质正是通过基因工程技术激活T细胞的天然杀伤能力，使其在肿瘤微环境中重获“自然力”的平衡。通过精准靶向Claudin 18.2，CAR-T细胞在消灭肿瘤的同时，并未彻底摧毁机体的免疫稳态；其可控的毒性特征，完美诠释了治疗干预与宿主自然力之间的动态平衡。这种“精准打击结合微环境重塑”的治疗策略，或许正是未来实体瘤治疗的发展方向。

　　回望CAR-T疗法的发展历程，从CD19到Claudin 18.2，每一步突破都凝聚着无数科研工作者的智慧与汗水，每一组数据背后都承载着患者的期盼与希望。CT041-ST-01研究不是终点，而是照亮前路的又一座灯塔。在这条永无止境的探索之路上，CAR-T技术终将与生命的内在治愈力量完美融合，共同谱写人类抗击肿瘤的新篇章。