消化系肿瘤整合防治全国重点实验室 陈捷

　　在生命的舞台上，表观遗传调控宛如一场精妙的交响乐，各种分子作为不同声部的乐手，共同演奏着基因表达的和谐乐章。第17期CACA前沿播聚焦中山大学康铁邦/武远众团队的最新研究。该研究阐明了H3K9me3修饰的稳态调控机制，其发现问题的眼光之敏锐、解决问题的方法之巧妙，以及揭示的分子机制之深刻，令人叹为观止。这篇发表在《Science》上的论文，不仅解开了表观遗传学中的一个核心谜题，更以“刹车器”ASB7的发现，为这场交响乐增添了完美的乐章。

　　??表观遗传调控的核心在于动态平衡。H3K9me3作为关键修饰标记，通过“写入器”SUV39H1、“擦除器”组蛋白去甲基化酶和“阅读器”HP1形成正反馈环路，确保异染色质的稳定传递。然而，这种自我强化的“读-写”机制如何被限制，以防止过度修饰和基因紊乱，一直是未解之谜。研究团队敏锐地捕捉到这一“乐章中的不和谐音”：如果正反馈无限延续，H3K9me3的累积将破坏基因组稳定性，导致癌症等疾病。这体现了科学家对生物学本质的深刻洞察。他们不仅挑战了“H3K9me3稳态如何维持”的这一难题，更将目光投向细胞周期这一时间维度，为后续探索铺平道路。

　　为了解开谜题，团队采用了CRISPR-Cas9全基因组筛选这一巧妙方法。这种方法避免了先入为主的假设，通过系统性敲除基因和表型分析，鉴定出E3泛素连接酶CUL5-ASB7作为H3K9me3的负向调控因子。这种“无偏向性”策略体现了科学方法的优雅。它不依赖传统靶点，而是让数据本身指引方向，最终在浩瀚基因组中定位到ASB7这一“刹车器”。这一方高效识别了关键因子，在验证了既往理论正确性的同时，又发现了ASB7这一分子对H3K9me3的调控功能。团队以巧思驾驭技术，证明了现代分子生物学中，创新的研究工具及灵活的应用可以让隐藏于幕后的分子机制浮出水面。

　　ASB7的分子机制堪称表观遗传交响乐的高潮，其精密与优雅令人惊叹。研究揭示了HP1-SUV39H1-ASB7介导的“读-写-降解”平衡：HP1作为“阅读器”，将ASB7招募至异染色质区，ASB7则作为“刹车器”，通过泛素化降解SUV39H1来限制H3K9me3的过度延伸。这一过程被细胞周期严格控制，形成精密的时空之舞——在S期和G2期，非磷酸化的ASB7结合并降解SUV39H1，防止修饰泛滥；进入M期后，CDK1激酶磷酸化ASB7，阻断其与SUV39H1互作，使SUV39H1积累，促进H3K9me3在M/G1期的重建。这一机制的精密度体现在多重反馈环：ASB7的活性受磷酸化开关调节，确保降解只在特定时期发生，维持了H3K9me3的“稳态阈值”。CDK1的磷酸化信号像指挥棒，精准调度ASB7的“刹车”与“释放”，保障了异染色质在细胞增殖中的结构性恢复。更深远的是，这种机制解释了肿瘤中ASB7扩增的危害：H3K9me3降低导致同源重组修复受损，基因组不稳定，这为PARP抑制剂治疗提供了新靶点。整个机制如乐章般连贯，从HP1的“读”、SUV39H1的“写”到ASB7的“降解”，每一步都严丝合缝，确保了表观遗传信息的精准传递。

　　这场表观遗传交响乐，不仅彰显了生命调控的艺术性，更提示了科学探索的真谛：敏锐的问题捕捉、巧妙的方法创新，终将揭示自然的精妙设计。ASB7的发现，不仅深化了我们对H3K9me3稳态的理解，还为癌症治疗开辟了新途。在表观遗传的宏伟乐章中，人类正以科学之力，谱写更和谐的旋律。