国家消化系统疾病临床医学研究中心 田祖宏

　　在基因组这本控制细胞工作的“说明书”上，H3K9me3修饰犹如一个个决定基因沉默的“封条”，其异常直接关联肿瘤的发生与发展。在第17期CACA前沿播，中山大学肿瘤防治中心康铁邦、武远众团队分享了他们在《Science》发表的突破性研究。该研究首次揭示了ASB7蛋白通过“读-写-降解”动态平衡机制调控H3K9me3修饰稳态的科学本质。这一发现不仅解开了表观遗传学领域长期悬而未决的H3K9me3负向调控之谜，更直接为肿瘤精准治疗提供了关键靶标与路径。

　　一、核心突破：从表观遗传新机制到治疗预测新指标

　　康铁邦团队通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，锁定E3泛素连接酶ASB7为H3K9me3的核心负调控因子。其机制精密而动态：

• “读-写-降解”三位一体：H3K9me3的阅读器HP1将ASB7招募至异染色质区，降解书写器SUV39H1甲基转移酶，而CDK1-Cyclin B1激酶通过磷酸化ASB7在细胞有丝分裂期暂停其功能，确保H3K9me3在周期重建中的平衡；
• 打破经典认知：不同于传统的“读-写-擦除”模型，该研究提出“读-写-降解”是哺乳动物细胞维持表观遗传稳态的新范式。

　　更关键的是，团队将机制探索延伸至临床转化场景：细胞与动物实验有力证明，ASB7高表达患者群体可能成为PARPi治疗的新受益人群，为靶向药物精准筛选提供了分子标志物。

　　二、基础照亮临床：从分子机制到治疗范式的双重价值

　　该项研究的深远意义，在于它生动诠释了基础研究如何成为临床进步的引擎：

• 机制突破指导精准分型：ASB7扩增状态可作为新型生物标志物，用于筛选PARPi敏感患者。这极大扩展了PARPi的应用边界——从BRCA突变人群延伸至更广泛的ASB7扩增型肿瘤（如部分乳腺癌、卵巢癌等）。
• 开辟靶向干预新路径：针对ASB7-SUV39H1-H3K9me3轴开发抑制剂（如阻断ASB7招募或稳定SUV39H1），可能恢复H3K9me3水平以增强基因组稳定性，从根源抑制肿瘤进展。
• 为表观遗传代谢干预提供依据：重庆医科大学团队此前发现，代谢酶PCK1通过促进S-腺苷甲硫氨酸（SAM）生成维持H3K9me3水平以抑制肝癌。康团队工作进一步说明：H3K9me3是连接代谢异常、表观遗传失调和基因组不稳定的枢纽，针对其调控网络的药物设计（如SAM补充剂、G9a抑制剂等）前景广阔。

　　武远众博士的比喻直指核心：“ASB7失调如同移除基因组‘封条’，让细胞失去行为控制权”。而这项研究，正是为人类重新夺回这一控制权提供了科学罗盘。

　　结语：在基因暗海中点亮精准治疗的灯塔

　　康铁邦团队的工作远非止步于一篇《Science》论文——它架起了一座从基础表观遗传机制通向肿瘤临床实践的桥梁。其价值不仅在于揭示ASB7是H3K9me3的“分子刹车”，更在于证明该机制的失衡可直接转化为PARP抑制剂疗效的预测工具。这种“机制驱动治疗”的研究范式，为更多表观遗传靶点的转化注入信心。

　　当肿瘤治疗日益迈向精准化与个体化，此类扎根于分子本质、终于临床验证的研究，恰似在基因组暗礁密布的海域中点亮灯塔——不仅照亮了科学认知的盲区，更指引着药物开发的航船驶向更安全、更有效的未来港湾。