6月28日，由中国抗癌协会主办的CACA前沿播第17期在线上成功召开。本期聚焦表观遗传与肿瘤靶向干预的重大进展，中山大学肿瘤防治中心康铁邦教授团队带来了其发表于Science的研究成果，为H3K9me3表观遗传稳态带来全新层面的理解，同时也为PARP抑制剂的临床应用提供了新的分子标志物。

　　中国抗癌协会理事长、亚洲肿瘤学会主席、世界整合肿瘤学会会长樊代明院士，四川大学韩俊宏教授，天津医科大学吴旭东教授，军事科学院张令强教授，同济大学袁健教授等出席会议并参与点评讨论。会议由广西医科大学赵永祥教授主持。

　　赵永祥教授主持会议

　　开场主持中，赵永祥教授进一步阐释了栏目定位：通过“专家报告+多维度点评”的创新模式，打造集学术传播、临床指导、科研启发于一体的综合性平台。他强调，本期内容不仅呈现了前沿成果，更通过专家思辨为临床实践提供决策参考。

　　理事长致辞

　　樊代明院士致辞

　　樊代明院士在致辞中强调，CACA 前沿播始终坚持三大标准：所选论文均为中国学者在国际头部期刊发表的高水平成果，研究工作于中国本土开展且维护中国患者利益，与 CACA 指南及HIO 杂志紧密关联。CACA前沿播的创立初衷是构建中国学者与全球肿瘤学界对话的桥梁。自栏目开播以来，已推动多项中国原创研究登陆国际顶级期刊，标志着中国肿瘤学研究从“跟跑”向“领跑”的转变。

　　背景介绍及概念

　　康铁邦教授作报告

　　康铁邦教授聚焦于组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3）在维持异染色质结构、基因沉默和DNA损伤修复中发挥关键作用，H3K9me3失调可导致基因组不稳定及癌症发生发展。H3K9me3的建立依赖于阅读器HP1对已有修饰的识别，进而招募书写器甲基转移酶SUV39H1，后者通过甲基化邻近组蛋白形成“读-写”正反馈循环。这一过程必须被严格调控，以防止H3K9me3过度沉积和异染色质异常形成，从而避免细胞损伤。目前在高等生物体内限制这种正反馈以维持H3K9me3表观遗传稳态的具体机制仍不清楚。

　　韩俊宏教授点评

　　异染色质形成里边的最核心的一个修饰是H3K9me3，它是异染色质的标志，主要维持了异染色质的结构，促进了异染色质的凝聚固缩，同时抑制基因的转录，保证基因组的稳定性。还有一个重要的功能，它可以抑制重复序列，比如LINE、内源性逆转录病毒、卫星序列的激活，防止基因组异常重组。它的失调会引起肿瘤演进，比如说抑癌基因的沉默。由于H3K9me3在启动子区的异常沉积，可导致抑癌基因，比如说 p53通路的表观沉默。这个研究聚焦于ASB7在肿瘤的上下游通路及其临床的转化，是一个非常重要的一个研究方向。

　　吴旭东教授点评

　　从表观遗传更广泛的生物学层面，本研究具有重要的意义。在哺乳动物早期胚胎发育过程中，受精后合子基因组激活（zygotic genome activation, ZGA）是一个关键事件。去甲基化酶KDM4介导的H3K9me3擦除在ZGA前阶段扮演重要角色，为早期发育基因的激活创造了有利的表观遗传环境，维持了基因组的稳定性和适当的表观遗传状态，并参与了母源向合子基因组控制的转换。敲除KDM4会导致H3K9me3清除失败，ZGA关键基因无法激活，引起胚胎发育停滞。但是在体细胞里面KDM4很明显看不出来去甲基化功能，所以这是一个时空特异性的一个非常重要的方面。所以遗传和表观遗传它不只是生化，这是我觉得尤其需要强调的一点，在很多的修饰里面都是这样，包括我们最近Mol Cell的工作也证明了这一点。

　　研究结果及创新点

　　武远众副研究员作报告

　　康铁邦/武远众团队通过全基因组范围的CRISPR-Cas9遗传学筛选，发现E3泛素连接酶ASB7是H3K9me3的核心负调控因子。机制上，H3K9me3的阅读器HP1可招募ASB7至异染色质区域降解SUV39H1，这一过程受到细胞周期激酶CDK1-Cyclin B1严密控制，进入有丝分裂M期后，CDK1磷酸化ASB7并阻断其对SUV39H1的泛素化降解，保障了H3K9me3在随后细胞周期中的重建。该研究表明，在哺乳动物体细胞（含肿瘤细胞）中，“读-写-降解”平衡，而非经典的“读-写-擦除”平衡，可能是H3K9me3维持表观遗传稳态的基本机制。

　　张令强教授点评

　　这个故事是一个泛素化修饰和临床转化的协奏曲，机制很深入，很精准，也很真实，很重要。它体现了细胞周期调控中各种翻译或修饰之间是如何精准的调控，什么时候登场，什么时候退出，扮演什么样的角色。这个故事中，在细胞周期的G1、S期，泛素连接酶复合体CUL5-ASB7泛素化降解SUV39H1，从而使H3K9me3水平保持一个低水准，但是到了G2/M期，CDK1磷酸化ASB7，又阻断了它的泛素化能力，使得H3K9me3恢复。这使得H3K9me3稳态保持合适的水平，该高的时候高，该低的时候低，再次让我们看到翻译后修饰在细胞周期里边的重要角色。在康教授的这个故事里面，他们鉴定到SUV39H1是泛素化修饰的一个新的底物，展示了一个非常漂亮的画卷。另外CRISPR文库的筛选质量非常高，进一步让我们大家认识到这个工具的重要价值。

　　袁健教授点评

　　该工作非常具有原创性，讲述了细胞一分为二的过程中的表观遗传的继承问题和稳定性问题。H3K9me3组蛋白遗传密码被稀释后需要重新建立。甲基化酶SUV39H1是书写器，就像一支笔，去甲基化酶KDM4就像一个擦除器。这个工作揭示了在H3K9me3重建过程中，为了防止过度修饰，细胞并不采取KDM4进行擦除，而是通过降解书写器来控制H3K9me3的精准重建和传承。这个机制保障了生命体能够稳定地延续。这个过程失调就会导致肿瘤、衰老等相关疾病的发生。

　　临床价值与后续研究方向

　　康铁邦教授作报告

　　DNA双链断裂损伤位点会发生H3K9me3修饰，进而激活下游级联损伤修复通路。ASB7在多种肿瘤中呈现扩增状态，这导致双链断裂位点的H3K9me3修饰水平不足，进而引起同源重组修复受损，细胞及动物实验表明，ASB7高表达增强了肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感性。该结果提示，ASB7扩增型肿瘤患者可能是PARP抑制剂的潜在获益人群。

　　理事长总结

　　樊代明院士总结

　　樊代明院士强调肿瘤治疗需基础研究与临床实践“双向奔赴”。以PARP抑制剂为例，指出其虽对某些肿瘤（如儿童肉瘤）有效，但适应症有限。他高度评价ASP7研究从新机制（增强PARP抑制剂效力，聚焦PTM阶段），指出肿瘤发生更关键的是基因转录后到蛋白质形成的复杂过程。基础研究必须紧扣临床观察到的表型变化，两者紧密结合才能找到有效疗法，脱离任一方都无出路。

　　樊代明院士从生命哲学高度指出，生命核心在于物质间动态、多层次的“关联”，以及由此涌现的超越简单叠加的复杂功能。医学面对的是病人整体“表型”，这是基因及其后修饰共同作用的结果。基础研究不能仅停留基因层面（Genetics），必须向解释和干预“表型”（Phenomics）努力。呼吁基础和临床工作者拓宽视野、相互学习，支持本研究这类探索关联性的研究方向。