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泌尿生殖肿瘤整合康复研究进展篇(二)——《中国恶性肿瘤学科发展报告(2024)》
2025-06-18 08:47

1. 概述

泌尿生殖肿瘤整合康复学作为肿瘤整合医学的重要组成部分,2024年进一步整合泌尿外科、肿瘤内科、放疗、介入治疗、中医、康复医学、营养学、心理学及护理学等学科,本学科在技术创新、临床实践与国际合作等方面取得显著进展。

2024年,中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专业委员会发布了《中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤患教手册系列》,并牵头制定了《根治性前列腺切除术围手术期整合康复中国专家共识》,进一步推动理论体系建设与临床实践的规范化。

未来,我们将持续整合多学科力量,优化循证医学证据,制定权威专家共识和临床指南,完善标准操作规程,建立专业培训体系,提升泌尿生殖肿瘤整合康复的规范化管理水平。同时,我们将与社会各界共同努力,以改善患者生存质量为核心目标,推动泌尿生殖肿瘤康复领域的持续发展,为全球肿瘤防治事业贡献中国智慧。

3. 国内外研究进展比较

3.1 国际前列腺癌整合康复学科发展现状

3.1.1 前列腺癌发病和筛查

近年来,前列腺癌筛查的价值及其可能导致的过度诊断问题成为学界关注焦点。筛查是否会导致过度穿刺,又如何减少不必要的穿刺工作目前尚无明确结论。

在2021年美国USPSTF取消前列腺普筛推荐后,前列腺癌筛查的整体比例有所下降。一项研究比较了2004-2021年间美国加州确诊的38.7万例前列腺癌患者,其中7.2%(2.8万例)为转移性前列腺癌,其变化趋势从2011年前的逐年下降(-1.3%每年)在2011年后变为明显的增多(+6.7%每年),但死亡率没有明显改变(年均增长0.1%)。

GÖTEBORG-2是一项来自瑞典的基于人群的大规模筛查研究,旨在评估系统穿刺和MRI靶向穿刺的差异。该研究入组了13 000余名50-60岁的男性,随机分配到系统穿刺组(若发现可疑病变,再接受MRI靶向穿刺)或MRI靶向穿刺组。2024年9月,NEJM发表了该研究随访4年的数据,在第一轮筛查中,相较于系统穿刺组,MRI靶向穿刺组诊断出ISUP 1级疾病的比例减少57%(RR 0.43,p<0.001),诊断出ISUP 2级或更高疾病的比例减少16%(RR 0.840)。

关于筛查是否过度,以及如何减少过度诊断始终是这些年讨论的重点问题。随着mpMRI的广泛应用和新型检测技术的出现,人们期待无创检测可以避免过度穿刺活检给患者带来的额外伤害,这也将逐渐改变现有的前列腺癌筛查策略和诊断模式。

3.1.2 前列腺手术和局灶治疗

一项关于手术和等待观察的研究对照结论十分引人关注。SPCG-4研究在1989至1999年间招募了695名早期前列腺癌患者,随机分配接受根治性前列腺切除术(347人)或观察等待(348人),并随访至2022。30年随访结果显示,根治性前列腺切除术可使前列腺癌死亡风险降低48%(HR,0.52;95% CI,0.40~0.67),全因死亡风险降低26%(HR,0.74;95% CI,0.64~0.87),并平均延长患者2.2年的寿命(95% CI,1.4~2.9)。SPCG-4试验表明,在临床检测出的早期前列腺癌患者中,相比观察等待,根治性前列腺切除术能够显著延长寿命,该项研究结果对临床决策具有指导意义。但有研究者认为,该研究开展时间较早,位于前列腺癌普筛开展之前,与现有的患者分期构成可能有所差异。

而关于局灶治疗,2024年有几项较为重要的结果出炉。一项持续3年纳入91例前列腺癌患者的前瞻性试验报道了高能聚焦超声(HIFU)治疗的长期随访结果。在术后6、12、36个月任何GG≥2级PCa的无失败生存率(failure-free survival,FFS)分别为79%(95%CI为80%~88%)、57%(95%CI为48%~69%)和44%(95%CI为34%~56%)。3年疾病特异性生存期(DSS)为100%,无失败生存期(FFM)为99%。另外一项受关注的局灶治疗方法则是不可逆电穿孔(IRE),PRESERVE研究(NCT04972097)旨在评估IRE在中风险PCa患者中切除前列腺组织的安全性和有效性。共纳入121例受试者。在6个月时,所有有可用数据的患者(n=74)的PSA中位数百分比下降了67.6%(52.3%~82.2%)。局灶治疗在副反应和功能保留方面较其他治疗方法有一定的优势,但其较高的复发率始终是局灶治疗需要面对的问题,因此我们需要更长期的随访结果来判断这类方法的临床有效性,并据此来选择适宜的患者。

3.1.3 药物治疗

前列腺癌的药物研究相较与前几年所更新的结论较少。在新型内分泌治疗方面,ARANOTE研究比较了达罗他胺单药联合ADT在mHSPC中的有效性和安全性。相比较安慰剂组,达罗他胺在无影像进展生存方面有有明显优势(HR 0.54,95%CI 0.41-0.71),并且没有额外的AE发生,为达罗他胺拓展适用人群提供依据。CYPIDES研究则评价了Opevesostat治疗mCRPC的有效性。作为一种口服的CYP11A1抑制剂,在多线治疗后的mCRPC人群中可见明显的PSA缓解,这种缓解在携带AR-LBD突变的患者中更为明显,并且不良反应可控。

关于根治术后生化复发的研究则是近几年的重点研究方向。目前,关于BCR后sRT相比aRT的优势以及联合长程内分泌治疗的结论已得到证实,但是否使用ARSI类药物以及是否采用ARSI联合sRT的疗法则备受大家关注。EMBARK研究评估了恩扎卢胺联合亮丙瑞林、恩扎卢胺以及亮丙瑞林单药治疗生化复发高危前列腺癌患者的疗效及安全性,纳入了PSA倍增时间(PSADT)≤9个月BCR患者。自2015年1月至2018年8月,该项研究纳入17个国家244个研究中心的1068例患者,中位随访60.7个月,主要终点显著获益。恩扎卢胺联合组相较于亮丙瑞林组的MFS事件风险显著降低58%(HR,0.42;95% CI,0.31~0.61;P<0.0001),恩扎卢胺也因此拿到了第一张nmCRPC的入场券。今年关于EMBARK研究事后分析则关注了不同治疗组中患者AE发生和生活质量方面的问题。结果显示暂停治疗后,各组患者生活质量无显著差异,性功能方面各组间没有显著差异。恩扎卢胺单药治疗组评分稍高,可能因为患者睾酮水平正常。对于有性功能要求的患者恩扎卢胺单药治疗也是可选方案之一,但要警惕暂停治疗后,恩扎卢胺单药相比ADT+恩扎卢胺长期PSA控制不佳。类似的研究包括联合阿帕他胺和阿比特龙治疗的PRESTO和使用达罗他胺的ARASTEP以及联合sRT的DASL-HiCaP、FORMULA-509和SALV-ENZA。虽然这些研究大部分还在开展期间,但也提示了ARSI的治疗适应症前移和BCR的治疗标准化是未来关注的重点问题。

3.1.4 核素治疗

177Lu-PSMA-617在mCRPC阶段的疗效已经明确,但是其在激素敏感阶段前列腺癌中的疗效尚不明确;UpFrontPSMA研究旨在高瘤负荷mHSPC患者中,探索177Lu-PSMA-617序贯多西他赛的疗效;主要研究终点:48周时PSA降至不可检测水平;UpFrontPSMA研究是177Lu-PSMA-617在mHSPC显示出疗效的第一个随机研究。在第48周时,Lu-PSMA序贯多西他赛组PSA不可检测率为41%(95%CI:30%~54%),多西他赛对照组为16%(95%CI:9%~28%);序贯疗法较单独化疗,可显著降低患者PSA水平(OR=3.88,95%CI1.61~9.38,P=0.002)。而在mCRPC患者中,VISION研究的事后性分析显示,总人群的rPFS与OS具有强相关性,进一步证实177Lu-PSMA-617在mCRPC患者中的治疗有效性。

PEACE-3研究旨在对比mCRPC患者中恩杂鲁胺与镭-223(ENZ-RAD)联合使用与单独使用恩杂鲁胺(ENZ)的疗效和安全性。该研究共纳入446例患有mCRPC和骨转移的男性患者。恩杂鲁胺联合镭-223与单独恩杂鲁胺治疗相比,可显著改善无症状或轻度症状的骨转移mCRPC患者的的rPFS期(19.4个月对16.4个月,HR=0.69,95%CI为0.54~0.87,P=0.0009),且各亚组分析的rPFS获益与整体人群获益一致。

3.2 国际肾癌整合康复学科发展现状

3.2.1 肾癌围术期治疗研究进展

2024年,一项单臂,2期PADRES研究分析了阿昔替尼新辅助治疗治疗复杂肾肿瘤患者的疗效。该研究纳入了局限期(cT1b-cT3M0)RCC,RENAL评分为10-12。患者进行阿昔替尼新辅助治疗后进行部分肾切除术,主要终点为手术患者比例。研究共纳入27例患者,中位年龄69岁。在接受治疗之前,20名患者(74.0%)肿瘤分期≥T3a。研究结果表明,阿昔替尼治疗可使肿瘤直径缩小(7.5 vs 6.2 cm;p<0.001),RENAL评分降低(11 vs 10;p<0.001)。根据RECIST评估,9名患者(33.3%)出现部分缓解,9名患者(33.3%)的临床分期降低。20名患者(74.0%)接受了部分肾切除术;25名患者(96.2%)为阴性切缘。结果证实,新辅助治疗能够使复杂肾肿瘤的患者安全、可行地进行部分肾切除术。

KEYNOTE-564研究是一项评估帕博利珠单抗作为中高或高复发风险肾细胞癌患者术后辅助治疗疗效和安全性的III期临床试验,该研究的第3次期中分析的数据于2024年ASCO GU大会中公布并入选LBA,研究全文于同年发表于NEJM杂志。该研究为双盲、随机、安慰剂对照III期临床研究,主要终点是DFS,关键次要终点为OS。共入组994名患者,OS结果显示,相较于安慰剂,帕博利珠单抗治疗可降低38%的患者死亡风险(HR=0.62,P=0.005)。帕博利珠单抗组的48个月OS率91.2%,高于安慰剂组的86.0%。各主要亚组获益一致。因此,对于局部RCC,尤其是中高危患者,肾切除术后的帕博利珠单抗等辅助治疗可成为一种新的治疗选择。

3.2.2 系统治疗研究进展

肾透明细胞癌的系统治疗方面,2024年CheckMate-214研究公布了8年长期随访结果。结果显示,双免治疗(NIVO+IPI)在意向治疗(ITT)人群中的OS显著优于舒尼替尼(SUN)(HR=0.72,95% CI=0.62-0.83),中位OS分别为52.7个月(NIVO+IPI)和37.8个月(SUN)。在中/高危患者中,双免治疗OS获益更明显,HR为0.69(95% CI: 0.59-0.81),90个月生存率分别为32.9% (NIVO+IPI)和22.0%(SUN)。值得关注的是,在低危患者中,双免治疗的OS的风险比HR达到0.82(95% CI=0.60-1.13),90个月生存率高于舒尼替尼组(42.8% vs 34.4%),并且完全缓解率也高于舒尼替尼组(12.8% vs 6.5%)。针对免疫联合治疗失败后的二线选择,2024 ESMO年会公布的TiNivo-2研究显示,酪氨酸激酶抑制剂TIVO联合纳武利尤单抗与TIVO单药组的中位PFS期分别为5.7个月与7.4个月,联合组与单药组的中位OS期分别为17.7个月与22.1个月,均未达到显著性差异。因此,目前研究认为,对于晚期肾透明细胞癌一线接受免疫联合后的治疗,继续免疫联合靶向药物不能获益。

2024年CLEAR研究公布了最终OS结果,仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比舒尼替尼一线治疗晚期肾癌OS风险比为0.79(95% CI: 0.63-0.99),联合治疗显著降低21%的死亡风险。联合治疗组OS时间为53.7个月,舒尼替尼治疗组OS为54.3个月。中位PFS结果显示,联合组为23.9个月,显著优于舒尼替尼单药组(9.2个月,HR=0.47,95% CI: 0.38-0.57)。联合治疗组ORR达71.3%,显著优于舒尼替尼单药组36.7%。该研究结果再次显示了仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案治疗晚期肾癌确切有效的治疗反应,以及持久的生存获益。

3.2.3 转化研究进展

缺氧诱导因子(HIF)-2α是近年来肾癌靶向治疗的重要作用靶点。2024 新英格兰杂志发表了LITESPARK-005研究最终结果显示,相较依维莫司,贝组替凡组获得了更高的ORR(21.9% vs 3.5%)。另外一项LITESPARK-003队列 1研究结果显示,贝组替凡联合卡博替尼在未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者中展现出显著的疗效和可控的安全性, 客观缓解率达70%,包括4例完全缓解(CR,8%)和31例部分缓解(PR,62%),其中位随访24.3个月,无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)数据尚未成熟。常见3-4级治疗相关不良事件主要包括高血压(12%)、贫血(10%)、疲劳(8%),未发生治疗相关死亡。14%(7/50)患者出现严重事件,总体耐受性良好。2024 ASCO年会也公布了贝组替凡联合仑伐替尼用于中国晚期肾透明细胞癌患者的LITESPARK-010研究,入组的24例患者中,ORR达到50%,中位PFS为13.7个月,中位OS未达到。

3.3 国际膀胱癌整合康复学科发展现状

3.3.1 国际膀胱癌基础研究现状

在一项国际研究中,分析表明在10%的膀胱癌样本中存在FGFR3基因突变,68%的样本显示p53异常表达,55%的样本中Ki-67增殖指数升高。特别地,FGFR3突变在早期低级别膀胱癌中的发生率高于晚期高级别膀胱癌,而p53异常和Ki-67升高与膀胱癌分期无明显关联。另有研究报道,FGFR3-S249C突变在转基因小鼠中诱发了低级别乳头状BCa,其病理特征与人类BCa相似。此外,这种突变在雄性小鼠中的发生率较高,可能与其对雌激素受体ESR1表达的抑制作用有关。以往认为,PKM2通过促进Warburg效应和肿瘤相关蛋白的表达促进肿瘤的发生。一项国际研究指出,PKM2的过表达在有血管浸润的尿路上皮增生细胞中会促进肿瘤发生,这一过程涉及激活转录激活蛋白3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)-缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF1α)/血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号转导通路。研究发现,在膀胱癌的基底-鳞状分子亚型中,层粘连蛋白-332基因表达较高。这种表达模式与泡状转录因子FOXA1表达呈负相关,可能成为基底-鳞状膀胱癌患者的生物标志物。

3.3.2 国际膀胱癌临床研究现状

在膀胱癌的早期诊断方面,一项国际研究报道了名为Cxbladder的尿液测试方法,用于检测尿路上皮癌,增加了对FGFR3和TERT基因的6种单核苷酸多态性分析,其检测表现出高达97%的敏感性和90%的特异性。来自荷兰的研究发现并验证了尿液中九种甲基化标记物,特别是GHSR/MAL组合在膀胱癌中作为非侵入性检测手段的有效性。另一项国际研究发现,通过不同的分析平台识别了膀胱癌患者中独特的血清代谢物如异丁酸、吡咯酰胺等,以及锂和铁金属元素,并发现这些代谢物和元素有应用于膀胱癌的非侵入性检测、分期和分级的潜力。

TAR-200是一种半渗透性的硅胶管状结构,可以在膀胱内持续数周连续释放化疗药物(吉西他滨)的新型给药系统。2024年ESMO大会报道了SunRISe-1研究结果,针对BCG无反应的高危NMIBC的患者,队列1(TAR-200+Cetrelimab)、队列2(TAR-200)、队列3(Cetrelimab)确认的总体CR率分别为67.9%、83.5%和46.4%;1年CR率则分别为56.7%、57.4%和22.8%。单独使用TAR-200(6%)和cetrelimab(7%)时,因治疗相关不良事件(TRAE)导致的停药率较低,而联合使用时停药率较高(TAR-200 26%或cetrelimab 23%)。未发生治疗相关死亡。这项研究初步展示了TAR-200腔内治疗具有较高的CR率和可控的安全性。

欧洲学者报道了GETUG-AFU V05 VESPER临床试验的结果,通过对比密集剂量的甲氨蝶呤、长春新碱、多柔比星和顺铂(dd-MVAC)每2周一次共六个周期,和吉西他滨和顺铂(GC)每3周一次共四个周期的治疗方案,发现dd-MVAC组与更长的无进展生存时间显著相关(3年PFS率:69%对 58%,HR = 0.68 [95% CI, 0.50 to 0.93], P = .014)。一项来自英国的研究,报道了针对MIBC患者进行的BC2001临床试验的长期随访结果。研究显示,放疗联合5-FU和丝裂霉素C化疗方案,相较于单独放疗改善了局部控制([HR 0.61 [95% CI 0.43-0.86],p = 0.004)。生存方面,虽然在统计结果上不显著,但放化疗联合组在无病生存率(disease free survival, DFS),无转移生存率(metastasis free survival, MFS),膀胱癌特异性生存率(bladder cancer specific survival, BCSS)和总生存率有所提升。

在免疫治疗方面,PURE-01研究(NCT02736266)报告了在中位随访期三年后,派姆单抗作为术前新辅助治疗的长期效果显著,PD-L1表达是预测持续反应和生存效果的关键指标。美国的学者报道了在MIBC患者中联合使用新辅助吉西他滨和顺铂(GC)与阿特珠单抗(atezolizumab)显示出良好的治疗效果,特别是在<pT2N0的患者中观察到改善的无复发生存率,但PD-L1的低阳性率限制了其作为预测标志物的潜力。另一项国际研究报道了ABACUS临床试验中MIBC患者接受新辅助两个周期的阿特珠单抗治疗后的2年DFS和OS分别为68%(95% CI 58-76)和77%(95% CI 68-85),其中CD8+表达和ctDNA水平与治疗结果显著相关,这可能有助于未来的个性化治疗策略。一项由希腊生殖和泌尿癌症协作组开展的开放标签、单臂、多中心、Ⅱ期临床试验,两个阶段共入组30例高危NMIBC患者,接受度伐利尤单抗的膀胱灌注治疗。结果发现,在灌注后1年,19例可评估患者中有7例仍未出现高级别复发(1年HG-RFR:38.5%)。研究治疗结束后1、3和6个月的HG-RFR分别为70%、55%和38.5%。除局部刺激外,没有发现严重不良事件。

AMBASSADOR研究是另一个免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitor, ICI)辅助治疗MIBC的III期研究。2024年ASCO-GU大会报道达到了研究的主要终点之一DFS:帕博利珠单抗组和对照组的中位DFS分别为29.0个月和14.0个月(HR 0.69,95%CI 0.54~0.87,P=0.001)。但另一个主要终点OS尚无显著差异(50.9 vs 55.8个月,HR 0.98,95%CI:0.76~1.26;P=0.883)。NIAGARA研究则是将免疫治疗贯穿于术前新辅助和术后辅助治疗,2024年ESMO报道且同步发表于NEJM的结果显示,试验组和观察组患者的中位DFS分别为29.6个月和14.2个月(HR 0.73;95%CI,0.59~0.90;P=0.003),pCR率分别为37.3%和27.4%。但次要终点OS,目前尚未观察到显著性差异(HR,0.98;95%CI:0.17~1.26)。2024年ESMO大会报道了TAR-200用于MIBC新辅助治疗的SUNRISE-4研究,入组患者术前接受4个周期的TAR-200膀胱内治疗联合Cetrelimab静脉注射治疗,或者单独Cetrelimab静脉注射治疗,然后接受根治性手术并继续术后随访。研究结果显示,TAR-200+Cetrelimab组和Cetrelimab组确认的病理完全缓解(pCR,ypT0N0)率分别为42%和23%,总体病理缓解(pOR;≤ypT1N0)率分别为60%和36%。TAR-200+cetrelimab和cetrelimab分别有72%和44%患者出现治疗相关不良事件(TRAE),其中大多为1-2级。

新型ADC开始拓展至局限期膀胱癌的治疗,包括针对NMIBC的系统治疗或膀胱灌注治疗。例如2023年ASCO大会报道的EV-104研究,是一项正在进行的开放标签、多中心、剂量递增I期试验,该研究显示静脉注射EV用于BCG无应答的高危NMIBC患者的耐受性良好。125mg剂量时观察到了初步抗肿瘤活性,4例患者中有3例达到了CR。多队列、II期SURE-01研究,入组了21名不符合或拒绝接受顺铂新辅助化疗的cT2-4N0M0 MIBC患者,给予4个周期的TROP2 ADC戈沙妥珠单抗(SG)新辅助治疗,2024年ASCO报道的结果显示,在11例接受根治性手术患者中,有4例(36.4%)达到了pCR。同样为多队列的II期EV-103研究,报道了队列H的结果,该队列入组了顺铂不合格的MIBC(T2-T4aN0M0)患者,在术前接受3个周期的EV新辅助治疗,在可评估的患者中,pCR率为36.4%,病理降期(pDS)率为50.0%;2年EFS率为62.0%。EV-302研究则是全球首个证实ADC联合免疫治疗作为mUC一线治疗并获阳性结果的III期临床试验。既往发表于NEJM的结果显示,与单独化疗相比,EV+帕博利珠单抗组的mPFS(12.5 vs.6.3个月;HR 0.45,95%CI:0.38~0.54;p<0.001)和mOS(31.5 vs.16.1个月;0.47,95%CI:0.38~0.58;p<0.001)均几乎延长了一倍。2024年ASCO大会进一步报道了该研究的患者报告结局(PRO)。结果发现,EV+帕博利珠单抗联合治疗并不会降低患者的生活质量和身体机能,这也进一步表明了联合治疗对于mUC的临床应用价值。

3.4 国际上尿路上皮癌整合康复学科发展现状

国际UTUC学科新进展:FGFR3抑制剂全球突破:欧洲多中心研究(法国、德国、意大利)在《The Lancet Oncology》发表III期临床试验结果,证实厄达替尼(Erdafitinib)对FGFR3突变型转移性UTUC患者的客观缓解率(ORR)达47%,中位总生存期(OS)延长至16.8个月,成为首个获批用于UTUC的靶向药物。HER2靶向ADC药物:美国MD安德森癌症中心的研究显示,新型抗体偶联药物(ADC)Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd)在HER2阳性UTUC患者中ORR达52%,部分患者实现长期无进展生存。

免疫治疗优化:PD-1/LAG-3双抗:默克公司与辉瑞联合开发的PD-1/LAG-3双特异性抗体(MK-4280A)在I期试验中显示对晚期UTUC患者的疾病控制率(DCR)达65%,计划启动全球III期试验。  

新辅助免疫治疗:美国国家癌症研究所(NCI)主导的NEODURANCE试验表明,术前使用帕博利珠单抗(Keytruda)联合化疗可使局部晚期UTUC患者的病理完全缓解率(pCR)提升至38%。

液体活检与早期诊断:尿液外泌体检测:英国剑桥大学团队开发基于尿液外泌体RNA的检测技术(UTUC-ExoDx),诊断敏感性达90%,特异性95%,已在欧盟获批临床使用。  

甲基化标志物:美国Guardant Health公司推出商业化液体活检产品Guardant Uro,涵盖UTUC特异性甲基化标志物组合,获FDA“突破性医疗器械”认定。

手术技术创新:机器人辅助荧光导航手术:荷兰Erasmus医学中心首创术中吲哚菁绿(ICG)荧光导航联合达芬奇机器人系统,显著提高肿瘤切除精度,术后复发率降低至8%。  

   

3.5 国际肾上腺肿瘤整合康复学科发展现状

肾上腺肿瘤基础研究方面,西班牙国家癌症研究中心团队确立了转移性嗜铬细胞瘤的遗传学和免疫学的标志物。此外,机器学习已经成为目前研究中的重要手段。德国科学家团队利用机器学习模型预测转移性嗜铬细胞瘤的敏感性达到83%,特异性为92%。

肾上腺皮质癌中进一步明确了Wnt/β-catenin 信号通路在肾上腺皮质癌中的作用,发现一系列如ZNFR3、CTNNB1等经典Wnt/β-catenin 信号通路分子的异常表达导致ACC的发生,提示调节Wnt信号通路的相关药物在ACC中可能有较好的效果。此外,基于空间代谢组学研究发现,ACC高代谢异质性导致了较差的预后并且发现了4种潜在的治疗药物。

2024年度国际报道了多项针对肾上腺恶性肿瘤的临床及基础研究。PHEO诊断方面,18F-FDOPA PET/CT在诊断PPGL方面表现出与123I-MIBG SPECT/CT相当的敏感性及特异性。在PPGL复发和转移的评估中,18F-FDOPA PET/CT在敏感性和观察者间一致性方面都优于123I-MIBG SPECT/CT。治疗方面FIRSTMAPPP研究为一项2期安慰剂对照临床实验,共纳入转移性PPGL患者78例,其中苏尼替尼治疗组中1年PFS率为36%,安慰剂对照组为19%。此外,一项单臂2期临床试验,Natalie临床实验,提示卡博替尼治疗转移性PPGL缓解率为25%,且总体安全性可靠。为PPGL治疗靶向治疗提出了新方向。

肾上腺皮质癌基础研究方面通过NGS明确了约6.7%的散发ACC存在胚系突变,且与较差预后相关。治疗方面,SWOG S1609肾上腺皮质癌队列提示伊匹木单抗联合纳武利尤单抗对难治性转移性肾上腺皮质癌具有活性,但ORR仅为19%。此外,卡博替尼在晚期肾上腺皮质癌中也展现出了一定的疗效及可控的安全性,但仍需要进一步临床研究。

3.6 国际泌尿生殖肿瘤运动康复学科发展现状

近年来,国际泌尿肿瘤运动康复领域取得了显著进展,特别是在常规术前康复(Prehabilitation)和术后康复方面,相关研究不断深入,为患者的功能恢复和生活质量提升提供了有力支持。

1. 术前术后康复(Prehabilitation)的重要性:

术前康复是指在癌症患者接受手术或化疗前,通过运动和心理干预来优化其生理储备,从而改善术后恢复效果。一项系统综述和元分析显示,术前康复可以显著减少术后住院时间,提高患者的耐力、肌肉力量、呼吸功能和生活质量。

在泌尿肿瘤患者中,尤其是前列腺癌患者,术前康复被证明可以减轻术后尿失禁的严重程度。前列腺癌患者在手术后经常出现的不良反应是尿失禁,这种疾病甚至可能在手术后 1 年持续存在、性功能障碍和功能能力下降;所有对患者生活质量及其术后社会重新融入有重大影响的因素。康复前干预可以减轻尿失禁的严重程度,尽管在术后 6 个月的整体评估中未观察到与手术前未进行任何干预的受试者相比存在差异。据报道,康复前干预实际上并不会导致术后期间的任何差异,但除了特定症状之外,这表明这是一种提高肌肉力量和功能能力的有效干预措施,同时减少术前疲劳感,这一方面有助于减轻术后结局。

2. 盆底肌训练在术后康复中的应用:

盆底肌训练是泌尿肿瘤术后康复的重要组成部分,尤其在根治性前列腺切除术后。研究表明,盆底肌训练可以显著提高患者术后尿失禁的恢复率。一项系统综述分析了多项随机对照试验(RCT),发现盆底肌训练在术后1个月、3个月、6个月和12个月的尿失禁恢复率方面优于常规护理。此外,结合生物反馈技术的盆底肌训练在改善尿失禁方面效果更为显著。

3. 运动康复对心理健康的积极影响:

除了生理功能的改善,运动康复还对患者的心理健康有显著益处。系统综述显示,术前康复可以显著降低患者的焦虑和抑郁水平。这种心理干预对于提高患者的整体生活质量至关重要,尤其是在泌尿肿瘤患者中,术后心理压力往往较大。

4. 高强度间歇训练(HIIT)的应用:

高强度间歇训练(HIIT)作为一种新兴的康复手段,也被应用于泌尿肿瘤患者的术前和术后康复中。研究表明,HIIT可以有效提高患者的有氧能力和肌肉力量,同时对术后恢复有积极影响。

3.7 国际重大研究计划和重大研究项目

众多肾癌相关的临床计划和重大研究项目正在国际范围内开展。国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)建立了全球数据库,为晚期肾癌预后评估及治疗策略优化提供核心依据,其研究成果多次指导临床实践。众多大型的III期临床试验正在开展,如TiNivo-2研究。以及基于HIF-2α抑制剂的LITESPARK系列研究和MK-6482系列研究。

新一代的UroAmp (Convergent Genomics)尿全基因组测序技术在UTUC中的应用价值,项目纳入原发性膀胱尿路上皮癌患者标本69例,能够进行定量诊断的UroAmp基因检测技术能够用于上尿路尿路移行细胞癌(UTUC)和膀胱移行细胞癌中的基因突变分析。

范德堡大学医学中心的Amy Reed医生和她的团队探索了计算机视觉的最新进展,对从视频中提取的输尿管镜检1097个帧进行了观察,其中80%的帧用于训练计算机视觉模型,剩余的20%作为测试集用于自动甄别模型,能够正确甄别出使用钬激光消融的23个不同肿瘤,准确率为0.95。

多中心临床研究项目ECOG 8141,入组了高危UTUC患者,评估了吉西他滨联合卡铂和aMVAC(甲氨蝶呤、长春花碱、阿霉素、顺铂)方案的治疗效果。

一项多中心前瞻性II期新辅助化疗临床研究(NCT01261728)显示,接受吉西他滨联合顺铂(GC方案)新辅助化疗的UTUC患者,其病理缓解率达到了47%。

POUT研究将261例UTUC术后患者随机分配至辅助化疗组和观察组,结果显示辅助化疗组显著改善无病生存时间(DFS)和无转移生存(MFS)时间。

3.8 我国研究现存优势与不足

我国在肾癌研究领域取得了长足的进步。基于国内肾癌患者的庞大基数,以及肾癌研究机构及医疗、科研人员的共同努力,我国肾癌的外科围手术期综合治疗已经达到国际先进水平。另外,目前国内已经完成了多项国产自研抗肿瘤药物的大型临床试验,建立了多个大型的遗传性肾癌、罕见类型肾癌队列,解析了国人肾癌多组学图谱,自主制定了多项肾癌治疗和康复指南,极大改善了我国肾癌患者的诊治现状。除此之外,我国在多学科交叉领域也有明显进展,基于人工智能的诊疗模式发展迅速。

相较于国外研究,我国肾癌相关的临床和转化研究起步较晚。多数研究聚焦于国际已知通路(如VHL-HIF轴、mTOR等),针对中国人群特有的遗传变异或环境交互作用的原创靶点挖掘不足。我国自主牵头的大型多中心随机对照试验(RCT)较少,临床研究样本量偏小、随访时间短,难以支撑高级别指南推荐。HIF-2α抑制剂(如Belzutifan)等前沿靶点药物依赖进口,国内同类原研药进展缓慢。

我国在膀胱癌基础研究领域取得了显著成就,众多研究成果发表于国内外顶尖学术期刊。这些成果主要集中在探究膀胱癌的发生和发展的分子机制、鉴定新的分子标记物,以及解析肿瘤对治疗的耐药机制等方面。部分研究不仅达到了国际一流的水平,还获得了国际学术界的广泛认可。这些研究成果在深化全球科学界对膀胱癌的认识方面发挥了重要作用,并在疾病的早期筛查、新药物的开发、以及治疗效果的改善等方面,为全球膀胱癌诊治领域做出了重要贡献。此外,我国科学家的这些研究也促进了膀胱癌治疗的个体化和精准化,有助于提高患者的生存率和生活质量。

我国的膀胱癌研究与国际水平相比存在一些不足之处。我国的膀胱癌研究在某些方面还未能达到国际先进水平,尤其是在创新药物的开发和临床试验方面,原因包括研究基础设施和资金的限制。此外,我国在某些关键医疗技术和治疗方法,如机器人手术、内窥镜的研究和应用上也可能落后于一些发达国家。然而,需要指出的是,我国正在这些领域迅速进步,不断加强相关研究和临床实践,以缩小与国际先进水平的差距。

肾上腺肿瘤方面,我们的存在的优势包括病例资源相对丰富。尽管肾上腺恶性肿瘤均为罕见疾病,国际目前开展临床实验普遍存在患者招募困难,导致相关药物开发缓慢。我国肾上腺肿瘤患者病例数目众多,这使得我国在研究相关肿瘤具有先天的优势。丰富的病例资源不但能够促进基础科研、临床试验的开展,相关成果也能够反哺患者。如北京协和医院单中心已诊治PPGL患者2000余例,数量位列全球单中心首位,并建立国内最大的包括患者临床信息及外周血DNA和肿瘤组织的标本库和临床研究数据库。

肾上腺肿瘤方面我们的存在的不足包括肾上腺恶性肿瘤规范诊疗体系有待进一步推广。我国近年来已建立了肾上腺恶性肿瘤规范诊疗体系,尤其是ACC的规范诊疗体系,但是由于其罕见性,国内对肾上腺恶性肿瘤的诊疗、治疗方式、手术方案选择及术后药物辅助治疗方面的认识需进一步的提高。

基础研究较为薄弱。由于肾上腺恶性肿瘤为罕见肿瘤,目前国内研究在肾上腺皮质恶性肿瘤发生、发展机制的研究较为薄弱。尽管随着近年来对肾上腺恶性肿瘤发病分子机制研究的不断探索,开发了针对肿瘤生长、增殖、分化的药物,但由于肾上腺恶性肿瘤的罕见性,治疗药物的开发较为缓慢,并且在细胞或动物有前景的药物,临床实验显示疗效欠佳。

多中心研究缺乏。肾上腺恶性肿瘤的罕见性,存在研究课题组较少、样本难以获取等现实问题,因此更需要多中心合作扩大样本量,但国内在肾上腺恶性肿瘤诊疗方面研究缺乏多中心合作,后续需呼吁多中心联合推进肾上腺恶性肿瘤国内诊疗水平及科研水平。

运动医学方面存在的优势,中西医结合的康复模式,如中医康复学在泌尿系统肿瘤康复中展现出独特优势,通过针灸、推拿、中药等手段调节机体功能,改善术后尿失禁、疼痛等症状,并注重整体调理以预防复发。太极拳和八段锦等传统运动被证实可提升患者依从性并调节免疫微环境。中西医结合模式在临床实践中逐步推广,显著降低术后并发症发生率。

运动医学方面存在的不足,基层普及率低与资源分配不均。目前基层医院运动康复服务普及率不足30%,偏远地区患者难以获得规范化康复支持。医疗资源集中在三甲医院,区域发展差异显著,一线城市与农村地区的康复服务质量存在断层。基础研究与循证医学证据不足:中医康复学在泌尿肿瘤领域的研究基础薄弱,缺乏大规模、高质量的临床数据支撑其科学性和可靠性。运动与肿瘤微环境交互机制的研究仍处于初级阶段,精准运动处方的生物标志物探索较少。多学科协作的规范化不足:尽管部分医院建立了MDT团队,但多学科协作模式尚未形成统一标准,不同机构的康复方案差异较大,康复科与肿瘤科、心理科等学科的整合仍需加强,全流程康复管理体系尚未普及。技术成本与经济负担:基因检测、靶向药物等精准诊疗技术成本高昂,部分患者因经济压力无法承担长期康复治疗。智能化设备(如AI系统、可穿戴设备)的推广受限于基层医院的资金和技术条件。

【主编】

朱 刚    北京和睦家医院

戴 波    复旦大学附属肿瘤医院

刘 明    北京医院

盛锡楠    北京大学肿瘤医院

曾 浩    四川大学华西医院

尧 凯    中山大学肿瘤防治中心

【副主编】

胡志全    华中科技大学同济医学院附属同济医院

张玉石    北京协和医院

刘 芳    四川省肿瘤医院

李学松    北京大学第一医院

张 勇    中国医学科学院肿瘤医院

张树栋    北京大学第三医院

朱绍兴    福建医科大学附属协和医院

王东文    中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

赵瑞宁    宁夏医科大学总医院

崔殿生    湖北省肿瘤医院

许 宁    福建医科大学附属第一医院

涂新华    江西省肿瘤医院

陈旭升    天津医科大学肿瘤医院

陈立军    中国人民解放军总医院泌尿外科医学部

张雪培    郑州大学第一附属医院

李冬梅    北京和睦家中西医结合医院

陈方敏    天津市第三中心医院

刘 韬    中山大学肿瘤防治中心

傅 强    山东第一医科大学附属省立医院

安 欣    中山大学肿瘤防治中心

刘 蕾    北京医院

李 蕊    贵州省人民医院

何卫阳    重庆医科大学附属第一医院

张 凯    北京和睦家医院

【编委】(按姓氏拼音排序)

毕良宽    北京大学深圳医院

曹晓明    山西医科大学第一医院

常 晖    中山大学肿瘤防治中心

陈丽丽    北京大学肿瘤医院

陈启光    中国医科大学附属第一医院

陈文轩    天津医科大学总医院

陈 烨    四川大学华西医院

邓程恩    广西医科大学附属肿瘤医院

董涵之    南昌大学第一附属医院

杜 君    天津医科大学肿瘤医院

范 博    大连医科大学附属第二医院

范 阳    中国人民解放军总医院

方 玉    北京大学肿瘤医院

傅 斌    南昌大学第一附属医院

高平生    宁夏回族自治区人民医院

顾玮瑾    复旦大学附属肿瘤医院

桂定文    湖北黄石中心医院

韩雪冰    山西省肿瘤医院

郝刚跃    首都医科大学附属北京友谊医院

何其英    四川大学华西医院

胡小鹏    首都医科大学附属北京朝阳医院

侯惠民    北京医院

李洪振    北京大学第一医院

李 靖    河南省肿瘤医院

李 军    甘肃省肿瘤医院

李前跃    新疆生产建设兵团医院

林春华    烟台毓璜顶医院

刘 浩    中国中医科学院广安门医院

刘孝东    昆明医科大学第一附属医院

陆相云    北京协和医院

吕 强    江苏省人民医院

马 涛    河北大学附属医院

马学军    复旦大学附属肿瘤医院

马志伟    四川省人民医院

穆中一    辽宁省肿瘤医院

倪晓辰    河北医科大学第四医院

牛海涛    青岛大学附属医院

曲 军    海南省肿瘤医院

史振峰    新疆维吾尔自治区人民医院

宋 刚    中国医学科学院肿瘤医院

唐开发    贵州中医药大学第一附属医院

陶凌松    芜湖市第二人民医院

田 野    贵州省人民医院

瓦斯里江·瓦哈甫  中国医学科学院肿瘤医院

万方宁    复旦大学附属肿瘤医院

汪 磊    北京大学首钢医院

王 东    内蒙古自治区肿瘤医院

王 峰    西藏自治区人民医院

王洪智    北京大学肿瘤医院

王晶晶    中南大学湘雅二医院

王 龙    中南大学湘雅三医院

王晓霞    北京医院

王宗平    中国科学院大学附属肿瘤医院

温思萌    天津医科大学第二医院

肖 峻    中国科学技术大学附属第一医院

肖克峰    深圳市人民医院

谢 可    四川省人民医院

谢 宇    湖南省肿瘤医院

徐子程    江苏省肿瘤医院

鄢谢桥    北京大学肿瘤医院

闫永吉    北京中医药大学东直门医院

杨春光    华中科技大学同济医学院附属同济医院

杨 晶    苏州大学附属第一医院

杨 勇    云南省肿瘤医院

姚林亚    昆山市中医医院

游 昕    四川大学华西医院

曾 星    华中科技大学同济医学院附属同济医院

张 川    成都市第五人民医院

张 刚    清华大学附属北京清华长庚医院

张会瑞    哈尔滨医科大学肿瘤医院

张 宁    首都医科大学附属北京安贞医院

张 盛    复旦大学附属肿瘤医院

张雪莹    吉林省肿瘤医院

郑 霞    中山大学肿瘤防治中心

钟秋子    北京医院

钟伟枫    广州市第十人民医院

周昌东    吉林省肿瘤医院

朱世杰    北京医院

朱伟智    宁波市泌尿肾病医院

朱耀丰    山东大学齐鲁医院

朱 意    浙江大学医学院附属第一医院

参考文献(向上滑动阅览)

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