1. 概述

血液肿瘤是指来源于造血细胞的恶性疾病，可累及骨髓、血液及全身各个脏器和组织。临床常见的血液肿瘤主要包括各种类型的白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等，其发病率和死亡率均居前列，是严重危害人类健康的重大疾病。近年来，血液肿瘤在精准诊断、预后分层、免疫治疗和靶向治疗等方面取得了长足进展，尤其是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，在国内飞速发展，展现出了令人鼓舞的疗效和安全性，有助于改善患者的生存并提高生活质量。本文针对2024年度血液肿瘤领域中优秀的临床与基础研究进行概述，对学科十大前沿进展进行了总结，并展望了血液肿瘤的未来学科发展方向。

2. 我国血液肿瘤研究进展

2.1.急性髓系白血病研究新进展

2.1.1.急性髓系白血病发病机制研究进展

急性髓系白血病（AML）的分子生物学机制复杂，其基因突变、染色体易位及基因表达异常影响着疾病进程，目前已知常见的异常有FLT3、NPM1、CEBPA、IDH1/IDH2基因突变、融合基因形成、MN1与BAALC基因高表达等。深入探究这些分子学异常，对攻克AML意义重大。当下，全球学者积极投身研究，2024年我国在此领域也成果频出。浙江大学医学院附属第一医院、良渚实验室裴善赡教授团队在难治白血病患者中首现融合基因TFG-ROS1，证实其为罕见致癌驱动因子且可被ALK/ROS1抑制剂靶向治疗^[1]。KMT2A重排是AML常见的染色体异常，涉及许多不同的融合伴侣，与非KMT2A重排白血病相比，该类白血病起病迅速、预后更差。浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心罗依/吴一波团队发现KMT2A重排AML中，RAS信号通路KRAS基因突变影响化疗及移植后复发和患者总生存^[2]。针对具有特征性的染色体易位t（8；21）（q22；q22）的M2b型AML，中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队揭示脂肪酸代谢对白血病前期细胞的必要性，提出脂肪酸转运蛋白3（FATP3）为新靶点，膳食脂质剥夺或抑制脂肪酸摄取可预防白血病，还取得描绘t（8；21）AML患者免疫微环境特征、揭示新分型策略等成果^[3]。视黄酸受体γ（RARG）融合的AML是一种临床特征与急性早幼粒细胞白血病相似、但治疗反应不同、预后较差的新型白血病亚型。苏州大学徐杨/吴德沛/陈苏宁教授团队发现CPSF6-RARγ（CR）与组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）相互作用促进RARG融合AML髓系转化，破坏CR-HDAC3可抑制该类白血病^[4]。武汉大学医学研究院张建好团队、武汉大学中南医院周芙玲团队和广东省人民医院孙妍团队合作揭示RAS响应元件结合蛋白RREB1促进AML发展，其同源异构体RREB1S维持白血病干细胞干性和药物抗性的分子机制，为靶向治疗和克服耐药提供新策略^[5]。

2.1.2.AML诊疗进展

(1) 新型化疗方案

在过去的50年里，AML治疗以阿糖胞苷与蒽环类药物联用的“3+7”方案为主导，但该方案治愈率低、耐受性差，老年及不适宜强化疗的患者预后更差。近年来，靶向Bcl-2抑制剂维奈克拉与化疗药物联用的新型联合方案，逐渐对“3+7”方案的主导地位发起挑战。2024年，山东大学齐鲁医院研究显示，维奈克拉联合伊达比星和阿糖胞苷用于新诊断AML患者疗效显著且安全，为一线治疗提供新选择^[6]。苏州大学附属第一医院临床试验数据显示，维奈克拉联合去甲基化药物地西他滨对新诊断的年轻且适合强化化疗的患者疗效与传统方案相当，安全性更高^[7]。此外，我国自主研发的创新新药米托蒽醌脂质体，在AML治疗中疗效显著。多项研究表明，以米托蒽醌脂质体为主的药物联合方案治疗复发/难治性（R/R）AML效果突出，同时该药物还可以桥接异基因移植，使原本无法治愈的患者获得临床治愈。

(2) 靶向和免疫治疗

随着对AML分子生物学发病机制的深入研究，众多靶向药物应运而生，AML靶向治疗时代来临。FLT3抑制剂、IDH1/IDH2抑制剂、CD33抗原相关靶向药物等的批准上市，为不能耐受强化疗或R/R的患者提供了新治疗方向。苏州大学附属第一医院的前瞻性研究表明，阿伐替尼作为一种靶向KIT和PDGFRA基因突变的酪氨酸激酶抑制剂，对携带KIT基因突变的核心结合因子（CBF）AML患者疗效与安全性俱佳，有望扩大其在AML治疗中的适应证^[8]。中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队牵头开展的Ⅲ期COMMODORE试验显示，吉瑞替尼在以亚洲人群为主的R/R FLT3突变AML患者中，有效改善总生存期和无事件生存期且耐受性良好，填补了此前ADMIRAL研究在亚洲人群数据上的空白^[9]。Menin抑制剂作为靶向KMT2A重排、NPM1基因突变、NUP98重排的新型药物，2024年成果突出。国内首个纳入拟突破性疗法的口服Menin抑制剂BN-104已进入Ⅱ期临床，中国医学科学院血液病医院王建祥/魏辉教授团队也已开展另一国产Menin抑制剂HMPL-506的Ⅰ期临床试验，目前共有6款口服国产Menin抑制剂处于研发阶段。在AML细胞表面抗原靶向药物研究方面，CD123作为AML相关抗原及白血病干细胞特异性标志物，在白血病细胞表面高表达，针对它的抗体偶联药物（ADC）研究广泛开展。杭州和正医药公司将GSPT1降解剂作为有效载荷，临床前研究显示基于此构建的HDZ-C123A作为靶向CD123的降解剂-ADC极具潜力^[10]。近年来，嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在血液系统疾病治疗中效果显著，但由于髓系白血病的发生与造血干/祖细胞存在较多交叉重叠，尚缺乏特别有效的治疗靶点，CAR-T治疗面临严重脱靶问题。目前AML的CAR-T治疗靶点有CD33、CD123、CLL1等。天津市第一中心医院赵明峰教授团队发现，靶向CLL1的CAR-T治疗虽疗效显著，但因中性粒细胞高表达CLL1会导致严重粒细胞缺乏。为此，该团队构建靶向CD15、CD16的iCAR-T以避免攻击粒细胞，体外及动物实验证实其安全性良好^[11]。浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河/胡永仙/王东睿/张鸿声等团队提出CD7 CAR-T与异基因造血干细胞移植序贯治疗的“杭州方案”，无需传统清髓性预处理和移植物抗宿主病预防药物，成功突破传统治疗瓶颈^[12]。

2.1.3.预后预测模型

AML是一种异质性的侵袭性造血系统恶性肿瘤，其预后差异取决于不同的细胞遗传学和分子遗传学特征。通过早期识别预后较差的患者并给予适当的巩固治疗，有可能实现最佳的临床疗效。尽管基于治疗前遗传异常的风险分层有助于预测AML患者的初始治疗反应和长期预后，但在特定风险组内，患者的预后仍存在显著差异。基于此，中国医学科学院血液病医院王建祥/魏辉教授团队展开研究将微小残留病（MRD）与遗传特征相结合，构建了一个动态的预后系统用于预测治疗反应并选择合适的缓解后治疗策略。结果显示，在不同的欧洲白血病网（ELN）风险组，早期清除MRD具有显著的预后价值，特别是对于低危和中危组的患者。两个强化化疗疗程后MRD阳性与较高的复发率和较差的OS相关，需要进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）^[13]。目前，allo-HSCT推荐用于治疗非M3 AML，但其疗效受治疗相关并发症、移植后复发和供受者配型等的影响。北京大学第一医院李渊教授团队构建首个针对AML行allo-HSCT的预后预测模型，纳入年龄≥50岁、移植前未缓解、移植共患病指数≥3 分、输注单个核细胞数及女供男等危险因素进行评分。该模型能辅助临床医生早期判断AML患者临床发展与疾病转归，助力移植前决策，实现精准分层治疗^[14]。

2.2.急性淋巴细胞白血病研究新进展

经过半个多世纪的学科建设，我国的ALL诊疗体系已实现从“跟跑”到“并跑”的跨越，在部分领域开始引领国际发展，并且形成了以成熟的学术建制为基石的基础研究、临床转化和人才培养的立体化学科布局。通过建立中华医学会血液学分会、中国抗癌协会血液肿瘤专委会、中国儿童白血病协作组（CCLG）、中国血液病专科联盟等多个学术组织，全面依托国家血液系统疾病临床医学研究中心平台，覆盖32个省级行政区的临床研究网络已逐步落地，对系统性推进全国多中心临床研究，提升整体诊疗规范化水平起到了关键作用。

近年来，随着基于随机对照研究的化疗方案高等级证据日趋完善和MRD动态预后评估体系的逐步建立，儿童ALL的结局有了明显的改善，约90%的儿童ALL患者可以获得长期生存。而借鉴了儿童ALL成功治疗经验后，成人ALL治疗的理念已经有了很大转变。通过引入儿童方案强化化疗、推广异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），完全缓解（CR）率提升至80%以上，青少年及年轻成人（AYA）患者长期生存率突破60%，其中费城染色体阳性（Ph+）ALL通过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗，5年无病生存率已达40%-50%。但老年ALL（>60岁）5年生存率仍不足20%，移植后复发、TP53突变等高危亚群缺乏有效干预手段。而肿瘤免疫治疗，尤其是嵌合抗原受体T细胞疗法（chimeric antigen receptors T cells, CAR-T）的出现和成功应用为ALL的治疗带来了革命性的进展。同时，单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate, ADC）、免疫检查点抑制剂等多种药物的应用更加丰富了免疫治疗手段，CD3-CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗（blinatumomab, Blincyto/BLN）、CD22 ADC奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin, InO）分别于2020年底、2021年底于中国上市，2023年11月7日中国上市首款治疗复发难治ALL的国产原研CD19 CAR-T细胞产品，2024年，《纳基奥仑赛注射液临床应用指导原则》发布，为成人R/R ALL患者在CAR-T治疗综合管理上提供了全程方案。在新靶点探索不断深入的同时，免疫治疗与传统治疗手段的联合与关口前移的尝试也有了较好的成果。如在儿童B-ALL一线方案中引入BLN单抗、移植后的小剂量BLN维持治疗等，有望改变ALL治疗的整体格局。2024年4月，新英格兰医学杂志发表浙江大学附一院黄河教授团队CD7 CART序贯异基因造血干细胞移植一体化治=疗体系^[12]，该方案实现了CAR-T与造血干细胞移植全面整合，为复发难治CD7+急性白血病患者提供了全新的治疗策略。

2.3.慢性髓系白血病研究新进展

2.3.1.慢性髓性白血病（CML）的靶向治疗进展

目前CML靶向治疗药物第一至第二代TKI均以BCR::ABL1融合蛋白的激酶结构域（特别是其ATP结合位点）为作用靶点进行设计。这类药物属于ATP竞争性TKI，其成功研发不仅显著改善了CML患者的预后，更开创了小分子靶向治疗药物的新时代。我国推荐的CML慢性期患者一线TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼。氟马替尼是我国自主研发的新一代TKI，对BCR::ABL激酶具有更强的抑制活性。Ⅲ期临床研究证实氟马替尼一线治疗CML的疗效优于伊马替尼，缓解更快、更深，且安全性更优。

随着TKI类药物的广泛应用，其临床应用逐渐暴露出新的挑战性问题。第一、二代TKI用于一线或二线治疗，每年有18%-33%的患者出现耐药和不耐受，进而停止用药，尤其是T315I突变或者复合突变的患者。这一临床困境凸显了CML治疗领域亟待突破的瓶颈问题：第一、二代TKI药物在克服耐药突变、改善长期预后方面存在显著局限性。因此，开发具有新型作用机制并能克服常见耐药突变的药物，已成为当前CML精准治疗研究的重要方向。我国在该领域的创新突破尤为瞩目。

TGRX-678是我国自主研发的一种新型ABL激酶变构抑制剂，其通过特异性靶向ABL激酶肉豆蔻酰口袋发挥抑制作用，具有高活性、高选择性、低脱靶率及低毒副反应的特点。一项开放标签、剂量递增的Ia/Ib期临床试验评估了TGRX-678在普纳替尼和/或阿思尼布治疗失败的CML群体中的临床价值。TGRX-678在安全性方面表现出可接受的血液学和非血液学不良反应，同时在疗效上对各亚组患者均显示出显著的治疗效果。此外，其药代动力学特征表现为剂量依赖性，且终末半衰期较长，提示其具有潜在的持久疗效^[15]。该研究不仅为CML患者提供了一种全新的治疗选择，还为中国患者群体的临床数据积累做出了重要贡献。基于此，TGRX-678有望成为首个覆盖TKI全线治疗失败的“终极挽救”方案，从而为构建中国特色的CML精准治疗体系提供关键药物支撑。

奥雷巴替尼是我国自主研发并拥有完全自主知识产权的新型第三代TKI，其对BCR::ABL融合蛋白及包括T315I突变在内的多种BCR::ABL突变体均表现出显著的抑制作用。2021年11月，奥雷巴替尼首个适应症获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗任何TKI耐药且伴有T315I突变的CML慢性期或加速期成年患者。2023年11月，其新适应症进一步获批，扩展至对第一代和第二代TKI耐药和/或不耐受的CML慢性期成年患者。临床研究表明，奥雷巴替尼在既往接受过伊马替尼、尼洛替尼和/或达沙替尼治疗失败、耐药或不耐受的CML患者中，尤其是针对T315I突变患者，显示出良好的耐受性和强效、持久的抗肿瘤活^[16,17]。一项多中心Ib期随机临床研究进一步证实，奥雷巴替尼具有优良的药代动力学特征和良好的耐受性。无论是否携带T315I突变，奥雷巴替尼在多线经治的慢性期CML患者（包括既往接受过普纳替尼和/或阿思尼布治疗失败的患者）中均表现出显著的抗白血病活性。这为接受过≥2种TKI治疗失败的患者提供了一种可行的新治疗选择^[18]。

2.3.2. 慢性髓性白血病（CML）的治疗预测模型

随着第二代TKI在CML一线治疗中的广泛应用，传统预后评估体系如Sokal和ELTS评分的局限性逐渐显现。这些评分系统主要基于化疗和第一代TKI时代的数据构建，难以准确反映当前治疗环境下的患者预后。针对这一问题，江倩教授团队依托北京大学人民医院1955例CML患者的纵向队列数据，创新性开发了全球首个跨代TKI治疗失败预测模型。该模型可精准预测伊马替尼和第二代TKI治疗患者的累计治疗失败率，并适用于各个年龄层患者。ROC曲线分析显示，该模型的曲线下面积显著优于传统的Sokal和ELTS评分系统，显示出更高的预测准确性。更为重要的是，该模型能够对各危险度人群进行进一步细化和重新定义，从而更精确地评估不同风险层级患者的TKI治疗失败风险^[19]。这一研究成果不仅填补了跨代TKI治疗背景下预后评估工具的空白，也为CML患者的个体化治疗决策提供了更为可靠的依据，具有重要的临床应用价值。

TKI停药后的长期随访数据表明，即便患者符合当前国内外停药标准，停药后仍存在复发可能，绝大多数患者会在停药后12个月内复发，也有部分患者会出现晚期复发情况。所以，深入探究影响停药成功的关键因素，以及如何指导临床筛选合适患者在恰当时间停药，依旧是亟待解决的重要课题。鉴于此，一项全国多中心参与的回顾性研究展开，该研究收集了1999年至2020年共762例中国CML停药患者的诊疗及随访数据，并运用大数据机器学习算法，构建中国CML停药成功率预测模型。结果显示，停药前维持DMR的时间以及基因波动（治疗期间连续两次失去DMR）均为重要影响因素^[20]。

2.4.慢性淋巴细胞白血病研究新进展

2.4.1.慢性淋巴细胞白血病（CLL）基础研究进展

中山大学团队发现亚洲与西方CLL患者存在促癌miR-4485及抑癌miRNAs（如miR-138、miR-181家族）的差异表达，可能是造成CLL发病率东西方差异的关键机制，靶向miR-4485-TGR5轴可作为潜在治疗靶点^[21]。华西陈镜宇教授团队揭示了ZAP-70阳性患者预后不良的具体分子机制，提出IGHV未突变的CLL中，ZAP-70通过激活AKT/GSK-3β通路驱动持续性基础BCR信号（tonic BCR signal），并磷酸 LCP1（Ser-5）增强CCR7介导的趋化迁移，促进白血病细胞浸润和疾病进展^[22]。代谢异常在CLL的发生发展中发挥关键作用，山东省立医院团队揭示CLL中的脂质代谢异常，提出磷脂酰胆碱O-24:2_18:2，磷脂酰胆碱O-35:3和溶磷脂酰胆碱34:3等三种代谢物可作为诊断标志物，ENPP2通过 AMPK/SREBP-1/FAS通路驱动脂质生成促进CLL进展，其可作为可诱导肿瘤细胞凋亡、增强伊布替尼敏感性的靶标^[23]；江苏省人民医院团队通过整合脂肪酸代谢相关基因（FMGs）与CLL-IPI评分构建了CLL预后模型（FAPI），该模型有效区分高危CLL患者（高FAPI组TFS和OS显著缩短），并揭示脂肪酸代谢通过趋化因子及免疫信号通路促进CLL进展^[24]；新型MDM2抑制剂APG-115通过激活p53通路，下调BCL-2家族抗凋亡蛋白并抑制AKT/ERK信号，诱导CLL细胞凋亡和周期阻滞，与BCL2抑制剂Venetoclax联用可协同增强促凋亡效应，为克服CLL耐药提供潜在联合治疗策略^[25]。此外，预后因素探索方面，血研所团队发现中国CLL患者MYD88突变发生率高（12.86%），且多为IGHV突变型（95%），合并单克隆丙种球蛋白病比例高，并且显著缺乏del(17p)、del(11q)、复杂核型等高危遗传异常，对比MYD88野生型患者，其TTFT、PFS、OS均显著延长。江苏省人民医院团队发现中国CLL患者EGR2 突变率高（11.0%），且合并高比例的IGHV无突变、del(11q)、ATM突变、复杂核型等特征，缺乏del(13q)和12三体，对比EGR2野生型患者，其TTFT更短，且BTK抑制剂治疗下的PFS更短^[26]；合并HBV阳性的CLL患者，合并更高的NOTCH通路突变频率，提出NOTCH信号异常是HBV相关CLL不良预后的关键驱动机制^[27]。

2.4.2. CLL临床诊疗进展

江苏省人民医院团队设计了一种新型的八色面板（CD45-ROR1面板）用于CLL-MRD检测，并证实其高灵敏度、可重复性和可靠性^[28]，该团队发起的cwCLL-001研究中，以MRD为指导进行有限期治疗，纳入一线治疗CLL患者（包括合并高危因素的患者），中位随访21.4个月，外周血和骨髓的uMRD率在治疗过程中逐渐加深，CR/CRi率持续提升，2年PFS率达96%^[29]。此外，江苏省人民医院团队评估了VR/G-DA-EPOCH或VG-DA-EPOCH方案在CLL Richter转化患者疗效及毒性，最佳总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）均为72.7%，中位EFS、PFS和OS分别为9.4个月、11.5个月和17.5个月^[30]。

2.5. 多发性骨髓瘤研究进展

2.5.1. 中国多发性骨髓瘤指南和共识更新

2024年更新或制定了多个多发性骨髓瘤诊疗指南或共识，包括《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）-多发性骨髓瘤》、《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）》、中国首个高危多发性骨髓瘤共识《高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版》、《多发性骨髓瘤疗效评估与微小残留病监测中国指南（2024年版）》、《中国髓外浆细胞瘤诊断与治疗专家共识（2024）》、《卡非佐米治疗多发性骨髓瘤临床应用指导原则（2024年版）》，为多发性骨髓瘤的诊断、治疗和预后评估提供了最新的指导，有助于提高临床治疗水平和患者的生存率^[31-36]。

2.5.2. 多发性骨髓瘤分子生物学研究进展/精准治疗预后分层

中国医学科学院血液病医院安刚/邱录贵教授团队基于中国第一个前瞻纵向血液病队列（NICHE队列），通过比较伴不同克隆大小1q扩增患者的生存、细胞遗传学事件，并对小克隆1q扩增进行分析，在团队前期研究成果积累的基础上，首次提出了多发性骨髓瘤的1q扩增动态演变理论，证明了小克隆1q扩增是代表1q扩增更早期阶段的遗传学事件，在1q扩增的发生过程中可能存在由小克隆向大克隆演变的“两步走”事件。尽管小克隆1q扩增并不显著影响患者生存，仍然应当对携带小克隆1q扩增的患者进行定期细胞遗传学监测，防止其发生动态演变，并进行早期干预^[37]。

安刚教授团队通过收集患者诱导治疗前后的多发性骨髓瘤患者骨髓样本，并进行单细胞转录组测序，探究从诊断到治疗后的浆细胞的转录动态变化，结果发现MM的克隆演变不仅是遗传学层面的事件，同时在转录层面上发生的转录适应也导致了克隆演变的发生，并且遗传学和非遗传学因素在MM的克隆演变中具有显著相关性。此外，该研究还为通过阻断MRD肿瘤细胞与TME之间联系作为潜在治疗策略提供了线索^[38]。

安刚教授团队依托于中国首个前瞻纵向血液病队列和美国阿肯色大学Total Therapy（TTs）系列临床试验队列，建立并验证了全新的MM预后分层模型（MPSS），证实该模型在不同MM人群中的卓越预测价值^[39]。

徐州医科大学附属医院姚瑶教授、中国医学科学院血液病医院邓书会教授联合丹娜法伯癌症研究中心探讨了联合抑制CDK7和BRD4在MM治疗中的潜力，研究发现联合抑制CDK7和BRD4能够通过协同作用显著抑制MM细胞的生长和存活，并诱导细胞凋亡。这种联合治疗策略不仅在体外实验中表现出强大的抗肿瘤活性，还在体内模型中验证了其疗效。研究结果为MM的治疗提供了新的思路^[40]。

2.5.3. 多发性骨髓瘤免疫治疗进展

邱录贵教授牵头一项多中心、非随机Ⅰb/Ⅱ期FUMANBA-1研究，该研究是全人源BCMA CAR-T治疗RRMM的首个也是最大规模Ⅰb/Ⅱ期研究，中位随访13.8个月，总缓解率（ORR）为96.0%(97/101)，12个月PFS率为78.8%，12个月总生存率为92.2%^[41]。

上海长征医院杜鹃教授团队开展的一项单臂、开放标签的Ⅰ期队列研究探索了BCMA/CD19双靶向CAR-T细胞疗法治疗高危NDMM患者的安全性和疗效。疗效分析的19例患者中，所有患者(100%)均达到严格意义的完全缓解（sCR）和微小残留病灶（MRD）阴性。在安全性分析的22例患者中显示出良好的安全性，6例患者(27%)发生了轻至中度细胞因子释放综合征（CRS），无患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）^[42]。

徐州医科大学附属医院徐开林、李振宇教授团队开展的抗BCMA/GPRC5D双特异CAR-T治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的Ⅰ期临床研究，首次证实抗BCMA/GPRC5D双特异 CAR-T治疗R/R MM安全有效。在RP2D剂量组12例患者中，ORR 92%。各剂量组的21例患者中，71%患者发生细胞因子释放综合征，均为1-2级^[43]。

3. 国内外研究进展比较

3.1. 国际血液肿瘤学科发展现状

3.1.1. 国际AML治疗发展现状

Menin抑制剂作为新兴的靶向治疗研究热点，过去一年在国际上取得了丰硕成果。2024年11月，基于Ⅱ期临床试验显著成果，美国食品药品监督管理局批准首款口服Menin抑制剂Revumenib，用于治疗KMT2A重排的R/R AML患者。其他Menin抑制剂Bleximenib、Enzomenib单药治疗KMT2A重排或NPM1突变的R/R AML患者，Ⅰ期数据显示缓解率超30%，不良事件发生率低^{[44, 45]}。联合用药方面，Ziftomenib、Bleximenib联合“3+7”强化化疗，在新诊断AML患者Ⅰa期研究中无分化综合征或剂量限制性毒性，复合缓解率80%-100%^{[46, 47]}。Revumenib、维奈克拉和去甲基化药物全口服联合疗法，在R/R AML的Ⅰ/Ⅱ期研究中，39例患者13例缓解^[48]。基础研究上，美国研究团队借助CRISPR-Cas9碱基编辑筛选技术，探讨了Menin抑制剂耐药机制；还有团队通过多组学染色质和功能基因组分析技术揭示其靶向启动子亚群特征^{[49, 50]}。在AML细胞疗法领域，CAR-T治疗涌现新靶点，抗U5 snRNP200 CAR-T细胞靶向经干扰素-γ暴露上调的抗原，体内外展现高肿瘤选择性与疗效；新型自然杀伤细胞疗法也呈现临床前应用前景^[51-54]。

检测技术层面，新型单细胞MRD检测可同步分析DNA突变与表面免疫表型，区分白血病前克隆与真正MRD，鉴定白血病克隆结构，为全面MRD检测提供潜在可扩展方案^[55]。靶向NGS方面，英国研究表明，SureSeq™髓系MRD panel用于基于NGS的MRD检测，分析敏感性高，适用于接受allo-HSCT的AML患者。全基因组测序联合全转录组测序（WGTS），经瑞典多中心研究证实，可作为AML精准诊断工具，有望取代多数标准治疗方法。

3.1.2. 国际ALL治疗发展现状

欧美国家的ALL治疗整体较我国起步时间早，探索周期长。以目前的免疫治疗药物为例，BLN与InO分别于2014年、2017年被美国FDA批准上市，全球首款上市的CAR-T产品是2017年被美国FDA批准用于25岁以下R/R ALL的CD19 CAR-T（Tisagenlecleucel），2022年另一款CD19 CAR-T（Brexucabtagene autoleucel）被FDA批准用于成人R/R ALL。这些免疫治疗均通过临床试验证实可提升R/R ALL的缓解率、改善R/R ALL的预后。随后，多个医学中心便跟进了其在不同人群、不同治疗场景、不同ALL队列中的扩展试验。多个试验于2024年到达研究终点。如E1910研究发现巩固化疗的基础上联合BLN可显著提高强化化疗后MRD阴性Ph-B-ALL患者的生存（中位OS：未达到 vs 71.4个月）。另一项HOVON（H）-146单臂研究再次验证了无论Ph+或Ph-的ALL患者，引入BLN对获得高质量缓解的益处。经首个贝林妥欧单抗巩固治疗周期后，95%（56/59）患者达到CR，91%（51/56）患者实现MRD阴性。与既往H-100研究（不使用贝林妥欧单抗，密集化疗方案相同）相比，≤40岁患者的4年OS率为86% vs. 74%，预估4年EFS率均为61%；＞40岁患者的4年OS率为71% vs. 51%，4年EFS率为54% vs. 43%。在诱导和巩固期化疗中加入贝林妥欧单抗可使患者有较好的预后，尤其>40岁患者获益明显。

既往GIMEMA LAL2116研究和MD Anderson癌症中心（MD Anderson Cancer Center, MDACC）采用的泊那替尼联合BLN治疗新诊断Ph+ALL为“chemo-free” 去化疗方案的探索奠定了基础。2024年，GIMEMA研究组报道了在LAL2116基础上进行的Ⅲ期ALL2820的研究结果，以评估泊那替尼联合贝林妥欧单抗的疗效和安全性。到诱导治疗结束时，110例患者（95%）达到了CHR， 45%的患者获得MRD缓解。到第2个贝林妥欧单抗周期结束时，95例可评估患者中有93例（98%）处于CHR状态。MRD缓解率提高到73%，充分证明了在所有年龄段的Ph+ ALL成人患者中去化疗方案的可行性。MDACC的长期随访数据显示，中位随访时间为24个月，估计3年CIR为15%，3年EFS率为80%，3年OS率为89%，证明泊那替尼和贝林妥欧单抗的无化疗联合治疗方案可使大多数患者获得较高的MRD阴性率和持久缓解，且无需进行allo-HSCT。白细胞升高（≥70*10⁹/L）与较高的复发风险有关，且主要是髓外复发。

美国国立综合癌症网络（NCCN）于2012年首次发布了成人ALL的诊断治疗指南，推荐TKI用于Ph+ ALL诱导巩固治疗以及挽救治疗。2017年，免疫治疗首次被推荐用于R/R ALL挽救治疗；2021年，免疫治疗增加推荐用于Ph+/- ALL MRD+巩固治疗。2024年6月，NCCN发布的V.1版ALL临床实践指南，免疫治疗方案首次被推荐用于ALL诱导治疗、巩固治疗及挽救治疗全阶段。目前，InO已被纳入年龄≥65岁或伴有严重合并症Ph- B-ALL患者可选择的诱导治疗药物之一；对于Ph+/- ALL MRD+患者，新增包含InO的方案作为2A类推荐巩固治疗。为ALL患者提供了更精准高效的治疗方案。

3.1.3. 国际CML治疗发展现状

阿思尼布(Asciminib)是靶向ABL1肉豆蔻酰口袋（STAMP）的新型变构抑制剂，与传统ATP竞争性TKI相比，能特异性抑制BCR::ABL，脱靶毒性更低。目前已经获批用于治疗既往接受过≥2种TKIs治疗的CML慢性期及T315I突变的CML慢性期患者^[56],展现出了更好的主要分子反应（MMR）和更少的不良反应，并随着时间的推移获益的比例更高^[57-59]。

针对新诊断CML慢性期患者，在高效获得最佳早期治疗反应的同时最大限度减少不良反应的特异性靶向治疗仍存在尚未满足的治疗需求。2024年EHA公布了关键III期试验ASC4FIRST研究达到双主要终点。阿思尼布较研究者选择的标准TKIs（一代和二代）表现出更优疗效获益，包括短期MMR、长期DMR及快速获得深度分子学反应方面。数据显示阿思尼布组在48周时的MMR率显著高于对照组，绝对提升18.7%（67.7% vs 49.0%，P<0.001）。2024年ASH最新公布96周数据进一步证实了阿思尼布的持续疗效优势，其MMR率显著高于对照组数据（74.1% vs 52%，P<0.001）^[60]。在安全性方面，阿思尼布同样表现出更优的临床特征。96周的长期随访数据显示，与伊马替尼和二代TKI相比，阿思尼布的≥3级不良事件（AE）发生率更低（44.5% vs 49.4% vs 59.8%），且因AE导致治疗终止的发生率显著降低（5.0% vs 13.1% vs 12.7%）^[60]。

2024年10月29日，FDA基于关键III期临床试验ASC4FIRST研究的积极结果，加速批准阿思尼布用于新诊断成人CP-CML患者的治疗，这一批准标志着阿思尼布成为CP-CML一线治疗的重要选择。此外，在最新版NCCN CML临床实践指南南中，阿思尼布被列为慢性期CML患者的一线治疗推荐，且该推荐适用于所有危险分层患者（一级推荐，1A类证据）。这一推荐进一步巩固了阿思尼布在CP-CML治疗中的地位，并为其临床应用提供了强有力的循证医学支持。

作为一种具有新型作用机制的药物，阿思尼布耐药后的治疗策略一直是临床关注的热点问题。ASCEND研究^[61]报道了一例接受阿思尼布治疗的患者，在出现治疗警告后通过基因检测发现M244、A337、L387等STAMP结合口袋突变。该患者在换用达沙替尼后，BCR::ABL转录水平显著下降，达到MR4深度分子学反应，这为阿思尼布耐药患者的后续治疗提供了重要参考。此外，对于诊断时携带ASXL1突变的CML患者，传统TKI药治疗的分子学缓解率通常较差。研究表明，阿思尼布联合传统TKI在这一患者群体中展现出潜在的治疗价值。德国一项II期临床研究数据显示，接受阿思尼布联合传统TKI治疗的携带ASXL1突变的CML患者，在治疗12个月后，分别有89%和79%的患者达到MMR和MR4深度分子学反应^[62]。这些结果提示，联合治疗策略可能为携带ASXL1突变的CML患者提供更优的治疗选择。

3.1.4. 国际CLL治疗发展现状

ALPINE全球3期试验头对头研究报告了中国患者亚组的结果，中位随访25.3个月，与伊布替尼相比，泽布替尼显示出ORR、PFS和OS的改善，并且安全性更高^[63]。瑞金医院团队开展的多中心真实世界研究结果显示，泽布替尼单药治疗CLL/SLL患者，中位随访36.8个月，总缓解率达86%，36个月PFS率77.7%，36个月OS率88.5%，并且安全性更好，心脏不良反应事件发生率低^[64]。ChangE研究显示阿卡替尼（Acalabrutinib）单药治疗在中国初诊CLL患者中与全球队列疗效一致，中位随访18.2月，中位PFS未达到^[65]。对于中国患者的新冠调研显示，Omicron疫情期间，接受BTK抑制剂治疗对比未开始接受治疗的患者COVID-19感染风险并未增加，但显著加重疾病严重性及死亡率^[66]。而江苏省人民医院单中心报告显示CLL疾病进展状态和3个月内接受CD20抗体治疗为CLL合并COVID-19重症风险的独立危险因素^[67]。此外，双靶点药物DZD8586 在既往接受过多线治疗的 B-NHL 和 CLL 患者中显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，其中包括既往接受过共价 BTKi 暴露的患者，提示其潜在克服共价BTKi抑制剂耐药的潜力^[68]。

3.1.5. 国际多发性骨髓瘤学科发展现状

(1) 国际多发性骨髓瘤诊疗指南更新

2024年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南更新为2025年第1版，相较于2024年第4版，此次指南更新涉及诊断、危险度分层和治疗方案等多个方面。在诊断方面，将正电子发射型计算机断层显像/计算机断层扫描显像（FDG PET/CT）提高至首选影像学诊断地位。在危险度分层方面，将复发时髓外疾病和/或循环浆细胞新增为复发MM的高风险因素，并新增脚注存在两种或两种以上细胞遗传学异常的患者被认为具有极高的疾病进展/复发风险。在治疗方案方面，对于适合移植的患指南将硼替佐米/来那段/地塞米松（VRd）由“优先推荐”下调为“其他推荐”，而将达雷妥尤单抗/硼替佐米/来那段/地塞米松（D-VRd）提升为“优先推荐”，此外艾沙妥昔单抗/硼替佐米/来那段/地塞米松（Isa-VRd）由“某些情况下可用”调整为“其他推荐”。对于不适合移植的患者，在首选方案中新增Isa-VRd四药方案用于治疗＜80岁的非虚弱患者，并删除了维持治疗。对于复发/难治患者，新增抗CD38单抗耐药后的治疗选择，包括卡非左米/来那度胺/地塞米松（KRd）、卡非左米/泊马度胺/地塞米松（KPd）、泊马度胺/硼替佐米/地塞米松（PVd）和埃罗妥珠单抗/泊马度胺/地塞米松（Elo-Pd）（R和一种蛋白酶体抑制剂的两线治疗后耐药）^[69]。

(2) 多发性骨髓瘤微小残留病进展

MM中微小残留病（MRD）是评估骨髓瘤治疗效果的重要指标之一，同时治疗后MRD阴性是骨髓瘤强有力的预后标志。2024年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）召开了肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议，会议中FDA对提交的两项荟萃分析（Miami大学数据及I2TEAMM研究数据）进行了额外分析，在患者个体水平和试验水平上对MRD作为MM加速批准终点的可行性进行了讨论。最终结果证实，在个体水平上，较高的整体优势比（OR）表明MRD具有较高的预后价值，在适合移植NDMM、不适合移植NDMM和复发难治（RR）MM中，MRD阴性均与PFS和OS显示出强相关性。基于此次荟萃分析，FDA官员和与会专家一致支持将MRD作为MM加速批准临床试验终点^[70]。

(3) 国际多发性骨髓瘤免疫治疗进展

多发性骨髓瘤免疫治疗发展日新月异，其中单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体和CART疗法的引入极大的改善了多发性骨髓瘤患者的生存。目前抗CD38单抗联合的四药方案已经逐渐成为一线治疗的优选方案。PERSEUS研究显示，在适合移植的MM患者中，D-VRd相比VRd组显示出明显的无进展生存期（PFS）获益，中位随访47.5个月，两组PFS均达到，4年PFS率分别为84.3%和67.7%，达雷妥尤单抗加入后降低了患者疾病进展或死亡风险58%。该获益在ISS III期以及细胞遗传学标危和高危的患者中均具有显著统计学差异^[71]。IMROZ研究显示，在不适合移植的患者中，与VRd相比，Isa-VRd显著降低复发或死亡风40.4%，Isa-VRd组PFS未达到（VRd组为54.34个月）；完全缓解（CR）下的MRD-（NGS10-5）为55.5%（VRd组40.9%；P=0.0013），同时在ITT人群中，MRD-率分别为58.1%（VRd组43.6%）以及持续MRD-达到或超过12个月的比率46.8%（VRd组24.3%）^[72]。

CAR-T 细胞疗法在多发性骨髓瘤治疗中展现出巨大潜力，目前FDA已批准两款靶向BCMA的CART产品（Idecabtagene Vicleucel（Ide-cel）和 Ciltacabtagene Autoleucel（Cilta-cel），用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。基于CARTITUDE-4和KarMMa-3研究结果，2024年3月15日FDA肿瘤咨询委员会（ODAC）推荐Clita-cel和Ide-cel用于复发难治性多发性骨髓瘤的早线治疗^[73]。CARTITUDE-4是一项国际、随机、开放标签的Ⅲ期研究，旨在评估 CAR-T 治疗与标准治疗在既往接受1-3线(包括PI+IMiD)来那度胺难治MM患者中的疗效和安全性。2024年IMS会议对其34个月的随访结果进行了更新，结果显示与Soc治疗相比，Cilta-cel降低患者疾病进展或死亡风险70%。其中Cilta-cel组和SoC组中位PFS分别为未达到（95%CI,34.50-NE）和11.79个月（95%CI,9.66-14.00），30个月PFS率分别为59%和26%，在意向治疗（ITT）人群中总体MRD阴性率（10-5）分别为62%和18%^[74]。

双特异性抗体在复发/难治的MM患者中占据重要地位。特立妥单抗是全球首个获批的BCMA×CD3双特异性抗体，在Majes TEC-1研究中，共165例患者接受了2期推荐剂量的特立妥单抗治疗。中位随访30.4个月，总体缓解率（ORR）为63%，46.1%的患者达到≥CR。在可评估MRD的患者中，MRD阴性率为85.7%，中位PFS和中位总生存期（OS）分别为11.4个月和22.2个月^[75]。塔奎托单抗（Tal）是首个获批用于治疗RRMM患者的GPRC5D×CD3双抗，Monumen Tal-1研究表明Tal在既往未接受过T细胞重定向治疗（TCR）和既往接受过TCR的患者中显示出高ORR。中位随访20-30个月，各队列ORR为67%-74%。在TCR暴露队列中，中位随访至20.5个月，ORR为66.7%，≥VGPR率为55.1%，≥CR率为42.3%，中位PFS为7.7个月^[76]。

抗体偶联药物（ADC）在多发性骨髓瘤的治疗中已经显示出积极的结果。belantamab mafodotin （Blenrep）是全球首款靶向BCMA的 ADC药物，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者。DREAMM-7 研究评估了Blenrep联合硼替佐米和地塞米松（BVd）与达雷妥尤单抗联合合硼替佐米和地塞米松（DVd）在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效，结果显示与DVd相比，BVd显著改善≥1线治疗患者的PFS，且疾病进展或死亡风险降低59%。中位随访28.2个月，BVd组和DVd组中位PFS分别为36.6个月和13.4个月。其3年OS率分别为74%和60%，MRD阴性率分别为38.7%和17.9%^[77]。尽管Blenrep在复发难治患者中已展示出良好疗效，但其在临床应用中应关注其眼毒性。DREAMM - 7 研究显示，接受BVd治疗的患者发生任何级别和≥3级任何眼毒性事件（如视力模糊、干眼、眼刺激性以及视力受损等）的比例分别为79%和34%。眼毒性症状涵盖。但与 BVd 相关的眼部AEs通常是可逆的，并且可以通过调整剂量进行控制，临床中的应用应加以重视。

3.2. 我国研究现存优势与不足

3.2.1 存在的优势

（1）丰富的病例资源：我国人口基数庞大，血液肿瘤患者数量众多，这为临床研究提供了丰富的病例资源。医生能够接触到各种类型的血液肿瘤病例，包括一些罕见亚型和复杂病例，有助于深入研究疾病的多样性和复杂性，为探索更有效的治疗方案积累了大量临床数据。

（2）多学科协作模式逐渐成熟：随着对血液肿瘤研究的深入，我国逐渐形成了多学科协作的研究模式。血液科医生、基础医学研究者、病理学家、影像学家、生物信息学家等不同领域的专业人员密切合作，从不同角度对血液肿瘤进行研究。例如在精准诊断方面，临床医生提供病例样本，病理学家进行形态学和免疫学分析，分子生物学家利用二代测序等技术检测基因突变，生物信息学家对大量数据进行整合分析，共同提高血液肿瘤的诊断准确性和危险分层的精确性。

（3）技术水平的提高：我国在分子生物学、基因测序、免疫治疗等方面的技术水平不断提高，这些先进技术的应用为血液肿瘤研究提供了有力的支持。并且随着第三方检测公司的普及，各地区的中国患者都有可能进行精准诊断，通过深入探索患者自身的免疫全景以及免疫相关肿瘤分子学特征，可为建立个体化免疫治疗策略、优化免疫治疗方案打下更加坚实的基础。

3.2.2. 存在的不足

（1）基础研究薄弱：与国际先进水平相比，我国在血液肿瘤的基础研究方面还存在一定差距。缺乏原创性的基础研究成果限制了我国在该领域的发展。

（2）临床转化能力有待提高：尽管我国在临床研究方面取得了一定进展，但与国际先进水平相比，临床转化能力仍有待提高。临床试验的设计和执行需要更加严谨和规范。在免疫治疗时代，如何筛选免疫治疗的获益人群，预测免疫治疗的疗效，实现肿瘤的精准个体化治疗是亟待解决的难题。

（3）研究合作仍有局限：虽然多中心合作研究在我国得到了推广，但不同机构之间的合作仍然存在一些障碍，合作程度有待进一步加强。

（4）免疫靶向治疗的可及性有待提升：传统化疗（包括抗肿瘤抗生素、抗代谢药物、烷化剂、微管蛋白抑制剂等）、造血干细胞移植、分子靶向治疗、免疫治疗（包括单克隆抗体及近年来兴起的双特异性抗体、ADC为代表的抗体免疫治疗，和以CAR-T为代表的细胞免疫治疗）等治疗手段目前中国均可及，不足的是由于高昂的价格，免疫治疗和靶向治疗并非普遍可及，难以开展大规模研究者发起的前瞻随机对照研究。

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【主编】

王建祥中国医学科学院血液病医院

李建勇南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

邱录贵中国医学科学院血液病医院

纪春岩山东大学齐鲁医院

【副主编】

魏辉中国医学科学院血液病医院

王迎中国医学科学院血液病医院

徐卫南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

朱华渊南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

安刚中国医学科学院血液病医院

易树华中国医学科学院血液病医院

叶静静山东大学齐鲁医院

章静茹山东大学齐鲁医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

纪敏山东大学齐鲁医院

李艳中国医学科学院血液病医院

卢菲山东大学齐鲁医院

缪祎南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

邱少伟中国医学科学院血液病医院

王婷玉中国医学科学院血液病医院

夏奕南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

徐燕中国医学科学院血液病医院

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