黑色素瘤是起源于黑素细胞的恶性肿瘤^[1]。根据其临床表现和组织病理学特征，黑色素瘤可分为四种主要亚型：肢端雀斑样黑色素瘤、浅表扩散性黑色素瘤、结节性黑色素瘤和恶性雀斑样痣黑色素瘤^[2]。根据黑色素瘤的发生部位，黑色素瘤可以分为皮肤黑色素瘤、肢端黑色素瘤、黏膜黑色素瘤和眼部葡萄膜黑色素瘤^[3]。中西方黑色素瘤分型存在显著差异，欧美人群中以皮肤黑色素瘤为主，约90%的黑色素瘤诊断为皮肤黑色素瘤，而在中国，肢端黑色素瘤是最常见的黑色素瘤类型^[4]。自20世纪50年代以来，黑色素瘤在全球范围内的发病率持续上升。根据2022年全球癌症统计报告，全球约有331,647例新发病例和58,645例死亡病例，提示黑色素瘤的防治依然面临严峻挑战^[5]。

原位黑色素瘤通常可以通过手术切除实现完全治愈，且预后良好。然而，黑色素瘤的侵袭和转移直接影响疾病分期，并且显著影响患者生存预后^[6]。因此，黑色素瘤的有效管理需要深入理解其发生、发展和转移的生物学基础。由于中西方黑色素瘤差异，中国黑色素瘤BRAF突变少见，现有的BRAF/MEK抑制剂在中国黑色素瘤人群中疗效不佳。免疫治疗的出现给黑色素瘤患者的治疗带来了新的希望，但仍然存在治疗响应率低的问题。因此，深入剖析中国黑色素瘤发病机制对制定中国人群黑色素瘤的有效治疗策略至关重要。最新研究也进一步强调了深入研究黑色素瘤进展的分子机制、探索新的治疗靶点以及开发更有效治疗策略的迫切需求。因此，我们系统回顾综述了2024年度中国黑色素瘤研究进展。

研究发现，缺氧诱导的BNIP3介导的线粒体自噬可以减轻线粒体功能障碍并增强线粒体氧化磷酸化，促进葡萄膜黑色素瘤的进展和转移^[7]。NRAS是黑色素瘤中的重要驱动突变基因，针对NRAS突变型黑色素瘤的有效治疗策略仍然有限。有研究表明，casein kinase 1^δ（CK1^δ）是NRAS突变的关键调节因子，抑制CK1^δ可显著破坏NRAS突变体的稳定性并抑制其致癌功能^[8]。此外，Prohibitin 2通过调控原癌基因CANT2的长链非编码RNA（lncRNA）和肿瘤抑制基因CCBE1的转录，加速了肿瘤的生长和转移，为理解黑色素瘤增殖和转移的表观遗传调控机制提供了新的视角^[9]。另外，既往研究表明黑色素瘤的耐药性可能与其对凋亡的耐受性有关^[10]。因此，诱导其它类型的细胞死亡可能是解决耐药问题的潜在策略。铁死亡是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，已被证明是一种有效的肿瘤治疗策略^{[11, 12]}。Propafenone能够通过促进线粒体相关的铁死亡，显著增强黑色素瘤细胞对免疫治疗的敏感性^[13]。此外，抑制USP22能够激活铁死亡，增强黑色素瘤细胞对治疗的敏感性，同时抑制肿瘤的转移。

肿瘤微环境是一个高度复杂的生态系统，包含肿瘤细胞、免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞等）、成纤维细胞、血管内皮细胞以及细胞外基质（ECM）等多种成分^[14]。单细胞和空间转录组等多模态组学技术的快速发展，推动了肿瘤领域对复杂肿瘤微环境的深入认识^[15]。单细胞RNA测序技术能够解析细胞类型及其功能状态的多样性，揭示细胞分化或重编程的动态轨迹，从而更好地理解肿瘤微环境的复杂性。与此同时，空间转录组学技术通过对同一组织样本的相邻或连续切片进行空间分析，提供了基因表达的空间分布信息，揭示了细胞间的相互作用及组织结构的空间特征^[16]。单细胞技术和空间转录组学的结合，为剖析肿瘤微环境提供了前所未有的分辨率和深度，帮助深入理解黑色素瘤的异质性、细胞间相互作用以及空间组织结构。北京大学医院李航、张宁、薛瑞栋教授团队的研究利用单细胞和空间转录组学技术、Bulk转录组以及蛋白组学系统，解析了肢端黑色素瘤从原位到侵袭性黑色素瘤阶段的动态演变过程。研究发现，侵袭性肢端黑色素瘤亚群的特征包括亚克隆多样化、上皮间质转化（EMT）增加，以及APOE+/CD163+巨噬细胞的空间富集，为理解肢端黑色素瘤的异质性和免疫逃逸机制提供了新的见解^[17]。复旦大学附属中山医院顾建英教授团队基于单细胞转录组和空间转录组测序分析研究肢端黑色素瘤早期传播的动态演变过程，揭示了肢端黑色素肿瘤间和肿瘤内的异质性，以及高度免疫抑制的肿瘤微环境和复杂的细胞间通讯网络，特别是在淋巴结转移的患者中。结果显示MYC+黑色素瘤（MYC+MEL）和FGFBP2+NKT亚群与LN转移和预后不良密切相关。LN转移需要黑色素瘤细胞经历由MITF（MYC+MEL细胞中的关键转录因子）诱导的向脂肪酸氧化（FAO）的代谢转变过程^[18]。此外，单细胞测序技术在解析特殊类型黑色素瘤的肿瘤微环境方面展现了强大的潜力。通过单细胞测序，揭示了结膜恶性黑色素瘤远端转移肿瘤微环境的独特特征：癌症相关成纤维细胞（CAFs）的高度富集，以及总CD8+T细胞比例的显著下降^[19]。

肿瘤免疫微环境是影响免疫治疗效果的关键因素^[20]。分子生物学研究为黑色素瘤肿瘤微环境的调控机制提供了新的视角，为制定更有效的免疫治疗策略奠定了重要基础。研究表明，神经生长因子（NGF）与黑色素瘤和T细胞表面表达的TrkA结合，可以导致T细胞和自然杀伤细胞的排斥，形成免疫抑制微环境。抑制NGF的作用可增强免疫治疗效果，并诱导持久的记忆T细胞保护^[21]。MerTK+巨噬细胞通过激活AhR-ALKAL1信号通路，促进黑色素瘤的进展及免疫治疗耐药性^[22]。Vps34通过调控细胞内氧化还原稳态，维持调节性T细胞（Treg）的存活和功能，进而影响肿瘤免疫微环境^[23]。抑制PRMT1可通过激活干扰素通路增强抗肿瘤免疫，并提高免疫检查点抑制疗法的效果^[24]。Mi-2β是调节适应性抗肿瘤免疫反应的关键黑色素瘤内在效应因子，它通过激活EZH2甲基化抑制IFNγ刺激基因（ISGs）的转录，促进黑色素瘤的免疫逃逸。靶向Mi-2β可能有助于增强免疫治疗效果^[25]。RORA通过抑制PD-L1的表达，增强黑色素瘤的免疫监视。激动RORA与免疫治疗联合使用，具有良好的协同治疗效果^[26]。

肿瘤治疗领域近年来涌现出多种创新策略，包括肿瘤疫苗^[27]、过继T细胞疗法^[28]和溶瘤腺病毒疗法^[29]等。最新研究表明，肿瘤特异性环状RNA（circRNA）circFAM53B通过非经典途径翻译的抗原肽能够有效诱导特异性抗肿瘤免疫反应。 在黑色素瘤皮下荷瘤小鼠模型中，使用由肿瘤特异性环状RNA或其编码肽组成的肿瘤疫苗，可显著增强肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞的浸润，从而有效控制肿瘤生长^[30]。溶瘤腺病毒疗法由于全身注射后难以充分递送至肿瘤部位，疗效受到限制。然而，溶瘤病毒-T细胞嵌合体的开发为这一问题提供了解决方案，其利用T细胞作为载体实现溶瘤病毒的精准递送，这种嵌合体不仅增强了T细胞的抗肿瘤活性，还通过溶瘤病毒释放肿瘤抗原，进一步激活全身免疫反应^[31]。此外，溶瘤病毒与mRNA疫苗的联合治疗也显示出协同抗黑色素瘤的效果^[32]。过继性T细胞疗法，特别是CAR-T细胞疗法，在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了革命性成功^[33]。然而，实体瘤的异常血管化、致密基质以及免疫抑制性微环境限制了T细胞的浸润和功能^[34]。针对这一问题，研究人员利用细菌的先天免疫刺激特性重塑肿瘤微环境。例如，肿瘤内注射大肠杆菌MG1655可使肿瘤血管系统正常化，并将肿瘤相关巨噬细胞重编程为M1表型，产生丰富的CCL5，从而促进过继T细胞在黑色素瘤中的浸润^[35]。此外，通过工程化改造使CAR-T细胞分泌IL-10，能够对抗肿瘤微环境中的T细胞功能障碍，实现黑色素瘤的清除并诱导持久的免疫保护^[36]。

同时，随着近年来纳米技术和局部递送系统在肿瘤治疗领域取得了显著进展，特别是在黑色素瘤的治疗中展现了巨大的潜力。这些技术通过精准递送药物、调控免疫反应，显著提高了治疗效果并降低了副作用。例如：非侵入性透皮递送系统的开发，能够高效递送生物大分子（如免疫治疗药物和病毒疫苗），为黑色素瘤的免疫治疗提供了新方法^[37]。靶向淋巴结的高密度脂蛋白模拟纳米疫苗，能够递送多种肿瘤抗原，实现个性化癌症免疫治疗^[38]。磷酸钙纳米颗粒共递送抗PD-L1抗体和CD73抑制剂，可以显著增强黑色素瘤的免疫治疗效果，同时降低药物毒性^[39]。

通过回顾性队列研究分析中国黑色素瘤患者的危险因素，对于黑色素瘤风险预测具有重要指导意义。目前，部分特殊类型的肢端黑色素瘤（如无色素性肢端黑色素瘤，痣相关肢端黑色素瘤）仍缺乏系统的临床病理特征和预后影响因素分析。研究表明，与色素性肢端黑色素瘤相比，无色素性肢端黑色素瘤的诊断延迟时间更长，溃疡发生率更高，从而导致预后较差，这进一步强调了早期诊断的重要性^[42]。此外，一项多中心回顾性研究分析了482例肢端黑色素瘤患者，发现与新生肢端黑色素瘤相比，痣相关肢端黑色素瘤的复发率和死亡率显著较低，提示其生物学行为可能更为惰性^[43]。

在治疗领域，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗在中国黑色素瘤治疗中占据重要地位。它不仅填补了国内免疫治疗的空白，还为患者提供了经济可及的治疗选择。POLARIS-01 II期临床试验的5年随访结果证实，特瑞普利单抗在中国晚期黑色素瘤患者中具有长期的疗效和良好的安全性^[44]。另一项研究探索了特瑞普利单抗联合新型抗CTLA-4抗体HBM4003在晚期黑色素瘤和其他实体瘤中的疗效，结果显示联合治疗方案耐受性良好，但其抗肿瘤效果仍需更多数据支持。此外，一项I b期试验评估了新辅助溶瘤病毒（orienx010）联合特瑞普利单抗在可切除肢端黑色素瘤中的疗效，初步结果显示该联合治疗方案安全性良好且具有显著的抗肿瘤疗效^[45]。与此同时，国内的临床研究也在积极推动黑色素瘤新药的研发。一项I b期研究评估了VEGFR抑制剂安罗替尼（anlotinib）联合PD-L1抑制剂TQB2450在晚期肢端黑色素瘤患者中的疗效和安全性，为靶向治疗与免疫治疗的联合应用提供了新的选择和证据^[46]。另一项研究报道了重组L-IFN腺病毒YSCH-01在晚期实体瘤（包括黑色素瘤）中的初步疗效和安全性，表明其在难治性肿瘤中的治疗潜力^[47]。此外，一项II期研究评估了MEK抑制剂tunlametinib在NRAS突变型晚期黑色素瘤患者中的疗效和安全性，为这一难治性亚群提供了新的治疗选择^[48]。未来，通过进一步优化治疗方案并开展更大规模的临床试验，有望为中国黑色素瘤患者带来更好的临床结局。

基础研究项目

2022年中南大学湘雅医院皮肤科团队联合北京大学第一医院、上海市皮肤病医院、汕头大学医学院、上海交通大学、四川大学华西医院等团队申报获批科技部“十四五”国家重点研发计划项目《皮肤恶性肿瘤精准化防治体系研究》，该项目主要针对包括黑色素瘤在内的皮肤肿瘤开展研究，拟建设全国多中心皮肤恶性肿瘤大数据的随访系统和生物样本库，探寻我国皮肤恶性肿瘤的疾病特征及相关风险因素;构建皮肤恶性肿瘤多组学分子特征全景图谱绘制与分子分型体系并对关键靶点进行验证；开展皮肤恶性肿瘤个体化治疗新技术研发和新策略探究，最终制定中国人群的皮肤恶性肿瘤相关共识/指南。

临床研究项目

维A酸胶囊联合特瑞普利单抗治疗晚期不可切除或转移性黑色素瘤的疗效和安全性的单臂、前瞻性II期临床研究；恩沃利单抗联合重组人血管内皮抑制素及化疗一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的单臂II期研究；评价TQB2916联合派安普利单抗注射液在实体瘤有效性和安全性的多中心单臂I/II期临床试验；基于肿瘤基因分型使用含索凡替尼药物方案治疗不可手术切除III~IV期黑色素瘤的II期伞式临床研究；PD-1抑制剂联合或不联合放疗治疗晚期黑色素瘤的随机对照II期临床研究；评价重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液对比研究者选择的挽救性化疗或最佳支持治疗（BSC）在标准治疗失败的黑色素瘤患者的III期临床研究；评价HSK42360片在BRAF V600突变的晚期实体瘤中疗效的I期临床研究；MEK抑制剂妥拉美替尼治疗NRAS突变的晚期黑色素瘤III期随机对照研究；评价注射用BL-B01D1在局部晚期或转移性泌尿系统肿瘤等多种实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学及有效性的IIa/IIb期临床研究；黏膜恶黑术后辅助放化疗联合免疫治疗的单臂、前瞻性、II期研究等。 

未来中国黑色素瘤研究计划将依据目前临床诊疗的难点及痛点，从以下几方面开展研究：1.基于多组学深入解析黑色素瘤肿瘤微环境，建立中国肢端黑色素瘤分子分型体系；2. 挖掘中国黑色素瘤免疫治疗无应答的机制，提高免疫检查点治疗应答效率；3. 探寻黑色素瘤危险因素，指导黑色素瘤早期干预治疗及科普宣教；4.免疫治疗相关的不良反应的发生的差异因素及与疗效反应的关系5. 基于中国人黑素瘤遗传背景的新功能药物靶标的发现及药物研发；6.临床试验探究黑色素瘤治疗新策略。

中南大学湘雅医院皮肤病医院（皮肤科）建立于1953年，形成了皮肤肿瘤、面部损容性皮肤病、银屑病、变态反应性皮肤病、衰老与毛发再生等临床特色和科研方向，实力雄厚，积淀深厚，构建了临床、教学、科研、转化一体化的皮肤健康生态圈，众志成城，致力于为中国人皮肤健康和疾病防治贡献湘雅创新驱动力。在黑色素瘤研究领域，湘雅医院皮肤科团队围绕于代谢免疫调控、细胞死亡、医工结合等方向开展系统研究。2024年新增国家级人才3人，包括“长江学者”特聘教授刘洪教授、国家卫健委国家优秀青年医师粟娟教授、中组部青年拔尖人才赵爽教授。全人才梯队覆盖国家杰出青年基金获得者2人、“长江学者”特聘教授2人、国家万人计划获得者2人、国家优秀青年基金获得者2人、青年“长江学者奖励计划”获得者1人、中组部青年拔尖人才3人、国家卫健委国家优秀青年医师1人。 2024年在THE LANCET、The Innovation、JAMA Internal Medicine、Sci Adv、Nat Commun等杂志共发表论文和评述128篇，其中SCI论文125篇，Q1区102篇，包括IF值>30分论文5篇，IF值>10分论文31篇；陈翔教授牵头制定《免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治中国专家共识（2024版）》。

空军军医大学西京医院皮肤科成立于1949年，已经发展成一支具有高水平医疗技术和卓越科研能力的团队。该团队专注于黑色素瘤的研究，持续探索黑色素瘤的发病机制及治疗策略，并不断创新治疗方法。迄今为止，团队已获得多项国家自然科学基金杰出青年项目、国家优秀青年基金及重点项目的资助，并取得了许多创新性成果。团队核心高天文教授在治疗方法上大胆创新，提出了以侯云德院士自主研发的“干扰素α1b”为基础的治疗方案，经过长时间的实践与探索，成功发展出独特的“西京方案”，这一方案在临床应用中已被证明具有良好的疗效与安全性，并培养出朱冠男、石琼等中青年临床专家。2024年，该团队牵头制定了《人干扰素α1b治疗黑色素瘤专家共识（2024版）》。

复旦大学附属肿瘤医院黑色素瘤诊治中心自2011年成立以来，致力于黑色素瘤的规范化诊疗和多学科综合治疗。团队在陈勇教授的带领下，培养出徐宇、张晓伟、孙伟、胡涂等中青年专家团队，形成了以外科治疗为主，并联合肿瘤科、放射科、免疫治疗等多个学科提供全方位的治疗方案，旨在提高患者的生存率和生活质量。至今，已有近2000名恶性黑色素瘤患者接受了该中心的治疗，5年生存率高达65.9%，与欧美顶尖诊治水平相当。复旦大学附属肿瘤医院黑色素瘤诊治中心所推广的“外科为主的多学科综合治疗”复旦规范，已成为国内黑色素瘤治疗的重要标准之一，为国内外患者提供了精准、高效的治疗选择。

北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科，北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科成立于2005年，是中国恶性黑色素瘤规范化诊疗体系的主要推动者之一。该科室专注于以恶性黑色素瘤为代表的皮肤恶性肿瘤的诊治，致力于医疗、教学与科研的协同发展，注重临床实践与基础研究的紧密结合。作为亚洲规模最大且在国际上享有较高声誉的恶性黑色素瘤诊疗中心，该科室还担任中国黑色素瘤诊治指南编写的牵头单位，在恶性黑色素瘤及软组织肉瘤的内科治疗领域积累了丰富的临床经验。科室主导并参与了70余项黑色素瘤相关的临床研究，涵盖所有黑色素瘤药物的CFDA注册研究。通过不懈努力，科室成功推动了5个具有里程碑意义的抗肿瘤新药获批，包括维莫非尼、达拉非尼/曲美替尼、帕博利珠单抗和特瑞普利单抗等，使更多患者受益。在科研方面，科室聚焦于肿瘤免疫治疗、耐药机制及其逆转策略、抗肿瘤血管生成研究以及靶向基因治疗等领域，取得了丰硕成果。 科室在国内外高水平期刊上发表了百余篇SCI论文，其中包括Journal of Clinical Oncology、Blood、Annals of Oncology、Nature Communications、Clinical Cancer Research等权威期刊。其中，研究成果被纳入美国NCCN黑色素瘤诊治指南，并多次在ASCO年会上进行口头报告，为全球黑色素瘤诊疗的进步作出了重要贡献。

中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心/黑色素瘤与肉瘤科，中山大学肿瘤防治中心生物治疗中心/黑色素瘤与肉瘤科于2009年设立了黑色素瘤内科治疗病区，并启用了符合GMP标准的生物治疗实验室。这使其成为国内第二家、华南地区首家专门接收恶性黑色素瘤患者的医疗单位。2010年，该中心被授予中国生物医药技术协会的“华南生物治疗基地”称号。中心致力于肿瘤免疫治疗和靶向治疗的研究，特别是在肿瘤细胞免疫逃逸机制及如何通过增强免疫系统抗肿瘤作用方面开展创新性探索。

天津医科大学肿瘤医院骨与软组织肿瘤科团队，自1979年建科以来该团队一直坚持“扫黑除恶”行动。杨蕴主任成立了天津唯一的恶性黑色素瘤的多学科诊疗团队，参与的科室包括骨与软组织肿瘤科、生物治疗科、放疗科、病理科、化疗科、介入科、放射科及超声诊疗等其他相关科室，为恶性黑色素瘤的综合治疗奠定了坚实的基础。杨吉龙教授等在2020年筹办天津市抗癌协会黑色素瘤专业委员会。该团队首次基于肢端型黑色素瘤的单细胞转录组数据揭示了肢端型黑色素瘤的肿瘤细胞异质性、免疫抑制状态以及潜在的联合免疫治疗策略。

西安交通大学第一附属医院肿瘤内科姚煜教授团队, 专注黑色素瘤、肺癌等的临床诊疗综合治疗，同时积极推进多肽药物的设计和递送在黑色素瘤中的疗效研究，牵头陕西省科技创新团队1项、陕西省高校联合项目1项、陕西省科技攻关项目1项，陕西省国际科技合作重点项目4项，陕西省国际合作项目1项，吴阶平基金1项，西安交通大学学科综合交叉类科研项目1项。

恶性黑色素瘤是一种高度侵袭性肿瘤，国内外研究在治疗策略、靶向药物开发及免疫治疗领域均取得显著进展，但受人群亚型、基因突变谱及药物可及性差异影响，研究方向和临床实践存在一定差异。以下从多个维度对国内外进展进行比较分析：

（1）研究活跃方向

【免疫治疗】

免疫检查点抑制剂的研究是当前国际上恶性黑色素瘤治疗的热门领域。例如，PD-1、PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂等药物在临床治疗中取得了显著进展。多项研究表明，这些药物能够有效激活患者的免疫系统，抑制肿瘤细胞的生长和扩散，延长患者的生存期。如 CheckMate-066研究对比了纳武利尤单抗和达卡巴嗪在既往未经治疗的BRAF野生型晚期黑色素瘤患者的一线治疗的疗效，结果显示纳武利尤单抗组的ORR为42%，显著高于达卡巴嗪组的14%^[49]。2020年，JCO公布了其5年随访数据，结果显示，纳武单抗组和达卡巴嗪组的中位OS分别为：37.3个月VS. 11.2个月（P<0.01）; 中位PFS分别为：5.1个月VS. 2.2个月（P<0.01）^[50]。CheckMate-066证实了纳武利尤单抗相较于达卡巴嗪在所有终点都有显著的益处，并增加了支持纳武利尤单抗单药治疗长期生存的证据。RELATIVITY-047研究显示，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合relatlimab（LAG-3抑制剂）显著延长无进展生存期（PFS），尤其在低CD8+浸润的肿瘤中获益更明显^[51]。

【靶向治疗】

BRAF/MEK 抑制剂：BRAF突变（如V600E）在西方皮肤型黑色素瘤中占比约50%，针对 BRAF V600突变的黑色素瘤，BRAF/MEK抑制剂的研究不断深入。达拉非尼联合曲美替尼等药物的联合应用，显著改善了患者的生存率，中位PFS和OS均有明显延长^[52-54]。

其他靶向药物：如KIT抑制剂、NRAS抑制剂等，也在不断探索中，为具有相应基因突变的患者提供了新的治疗选择。

（2）新兴方向

细胞疗法：TIL疗法、CAR-T细胞治疗等细胞疗法在黑色素瘤治疗中展现出潜在的应用前景。Lifileucel（自体肿瘤浸润淋巴细胞疗法）在抗PD-1治疗失败的黏膜黑色素瘤患者中ORR达50%，中位OS为19.4个月，为晚期难治患者提供新方向^[55]。

基因治疗：随着基因编辑技术的发展，基因治疗在黑色素瘤的治疗中也逐渐受到关注。通过对肿瘤细胞的基因进行编辑，达到治疗肿瘤的目的。

（3）热点研究方向

新辅助治疗：研究如何通过新辅助治疗提高手术切除率和改善预后，是当前的热点研究方向。尤其是新辅助治疗在提高EFS率、MPR和pCR等方面具有显著效果。

【免疫检查点抑制剂相关试验】

NADINA研究：这是首个使用免疫检查点抑制剂新辅助治疗黑色素瘤的3期研究。共纳入423例可切除III期黑色素瘤患者，212例接受2个周期新辅助伊匹木单抗+纳武利尤单抗治疗，211例术后接受12个周期辅助纳武利尤单抗治疗。新辅助治疗组中47.2%的患者达到病理完全反应，总计59.0% 的患者达到主要病理反应。中位随访9.9个月时，新辅助治疗组12个月无事件生存率为83.7%，辅助治疗组为57.2%^[56]。

SWOG S1801临床试验：这是一项随机Ⅱ期试验，纳入313例 Ⅲb-Ⅳc 期黑色素瘤患者，分为新辅助-辅助治疗组和辅助治疗组。新辅助-辅助治疗组术前接受 3 个周期帕博利珠单抗新辅助治疗，术后接受15个周期帕博利珠单抗辅助治疗；辅助治疗组仅术后接受18个周期辅助帕博利珠单抗治疗。平均14.7个月随访期内，新辅助-辅助治疗组2年无事件生存率为72%，辅助治疗组为49%，且两组≥3 级不良事件发生率分别为12%和14%^[54]。

【靶向与免疫联合试验】

NEO-TIM研究：比较了维莫非尼、考比替尼和阿替利珠单抗联合或序贯治疗高危可切除黑色素瘤的效果，结果显示靶免联合治疗并没有进一步提高pCR和MPR率，BRAF野生型组增加MEK抑制剂并未提高疗效^[57]。

【局部注射药物相关试验】

Neo-DREAM研究：探索了局部注射药物Daromun作为新辅助治疗在可切除黑色素瘤中的效果，结果显示其显著提高了RFS和无远处转移生存（DMFS），主要毒副反应为局部副反应，突出了局部溶瘤治疗在黑色素瘤新辅助治疗中的新前景^[58]。

【辅助治疗】

药物联合辅助治疗进一步提高患者的无病生存期及总生存期是当前的另一热点方向。如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、达拉非尼联合曲美替尼等联合治疗方案在提高治疗效果、延长患者生存期方面显示出优势。最新的研究如KEYNOTE-942研究是一项关于mRNA-4157联合帕博利珠单抗用于根治术后高危复发黑色素瘤患者的随机、开放标签的Ⅱb期临床试验，与帕博利珠单抗相比，mRNA-4157联合帕博利珠单抗作为切除高风险黑色素瘤的辅助治疗，可显著延长RFS和DMFS，该结果进一步证明，个性化的新抗原方法可能对癌症患者有益^[59]。

【晚期治疗】

晚期治疗主要聚焦在免疫联合、靶免联合、疫苗等新药物联合方案的尝试。

双免联合：如NIVO + RELA对比NIVO单药（RELATIVITY - 047研究）显示，NIVO + RELA在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和黑色素瘤特异性生存期（MSS）方面均优于NIVO单药。两组3年PFS率分别为31.8%和26.9%，3年OS率为54.6%和48% ，且NIVO + RELA颅内转移控制率和PFS2更优^{[60, 61]}。

疫苗联合治疗：SCIB疫苗联合NIVO/IPI一线治疗晚期不可切除黑色素瘤的 SCOPE研究（NCT04079166），纳入27例IV期患者,13例评估疗效，ORR达85%，疾病控制率（DCR）92%，SCIB1相关毒性多为1-2度注射部位反应。

IL - 6受体抑制剂Tocilizumab联合NIVO/IPI（单中心研究NCT04940299）：纳入70例患者，ORR 57%，DCR 65%，中位随访23个月，PFS为9.1个月，2年OS率75%，3 - 4度免疫相关不良事件（irAE）发生率22% ，疗效和安全性优于Checkmate 511的 NIVO3/IPI1组^[62]。

（1）影像学技术

影像诊断技术：PET-CT、MRI 等影像学检查在黑色素瘤的诊断和分期中发挥着重要作用。PET- CT 能够更准确地检测肿瘤的代谢活性，发现远处转移灶，为治疗方案的制定提供重要依据。

放疗技术：重离子放射治疗、立体定向放射治疗等新技术在黑色素瘤的治疗中也得到了广泛应用。重离子放射治疗具有能量沉积在射程末端、侧向散射小、剂量边缘清晰等优点，能够更精确地治疗肿瘤，减少对周围正常组织的损伤。

（2）分子检测技术

基因检测技术：下一代基因测序（NGS）、荧光原位杂交（FISH）等基因检测技术的不断发展，为黑色素瘤的分子诊断提供了更准确的手段。能够检测出 BRAF、NRAS、KIT 等基因突变，为靶向治疗和免疫治疗提供重要的指导。

免疫组化技术：免疫组化技术的改进，如 PD-L1 表达的检测，有助于预测免疫检查点抑制剂的疗效，为治疗方案的选择提供依据。

（1）基础研究项目

黑色素瘤发病机制研究：国际上开展了多项关于黑色素瘤发病机制的研究项目，旨在深入了解黑色素瘤的发生发展过程，为治疗提供理论基础。例如，对紫外线照射、创伤、遗传因素等与黑色素瘤发生的关系进行了深入研究。

肿瘤免疫微环境研究：研究肿瘤免疫微环境在黑色素瘤免疫治疗中的作用，以及如何通过调节免疫微环境来提高免疫治疗的效果，是当前的重要研究方向之一。

（2）临床研究项目

大型临床试验：如CheckMate系列试验、KEYNOTE系列试验等，这些临床试验旨在评估新的治疗方法在黑色素瘤治疗中的疗效和安全性，为临床治疗提供依据。

前瞻性研究：一些前瞻性研究关注黑色素瘤的早期诊断、预防和复发监测以及生物标志物等方面，为提高黑色素瘤的治疗效果和患者的生存率提供了新的思路。

国际癌症研究计划：国际癌症研究机构（IARC）等组织开展的癌症研究计划，将黑色素瘤作为重点研究对象之一，通过全球协作，开展大规模的流行病学调查、临床研究和基础研究，为黑色素瘤的防治提供了重要支持。

国际肿瘤免疫治疗计划：随着免疫治疗在癌症治疗中的应用越来越广泛，国际上也开展了多项肿瘤免疫治疗计划，旨在开发新的免疫治疗药物和治疗方案，提高癌症患者的生存率。

临床实践经验丰富：我国在黑色素瘤的临床治疗方面积累了丰富的经验，尤其是在手术治疗、放疗和化疗等方面。一些大型医院的黑色素瘤治疗团队在国内处于领先地位，能够为患者提供高质量的医疗服务。

药物研发进展迅速：国内在黑色素瘤的药物研发方面取得了一定的进展，一些国产药物在临床研究中显示出了较好的疗效。例如，特瑞普利单抗等药物的研发为黑色素瘤的治疗提供了新的选择。2024年，国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗在III期MELATORCH研究中显示（NCT03430297），对比传统化疗（达卡巴嗪），其一线治疗晚期黑色素瘤的中位总生存期（OS）显著延长（15.1 vs. 9.4个月），疾病进展风险降低29.2%，并获批用于一线治疗。针对可切除的黏膜黑色素瘤，特瑞普利单抗联合阿昔替尼的新辅助治疗实现33.3%的病理缓解率，显著延长无复发生存期（RFS），填补了亚洲人群围术期治疗的空白。在NeoPlus 研究中，帕博利珠单抗联合仑伐替尼新辅助治疗黏膜黑色素瘤显示出中等抗肿瘤疗效，并且在病理缓解的肿瘤中观察到 CD8+T 细胞的浸润增加。

患者群体独特：我国黑色素瘤患者以肢端型和黏膜型为主，与国外以皮肤型为主的患者群体有所不同。这为我国开展针对特定亚型的黑色素瘤研究提供了独特的优势，例如，我国肢端和黏膜型黑色素瘤中，C-KIT突变率约17.1%，尽管疗效低于BRAF靶向药物，伊马替尼（KIT抑制剂）在此类患者中显示出一定的抗肿瘤活性^[63]。有助于通过基因分型推动精准治疗，发现新的治疗靶点和治疗方法。

基础研究相对薄弱：与国外相比，我国在黑色素瘤的基础研究方面还存在一定的差距，对黑色素瘤的发病机制、基因突变谱等方面的研究还不够深入，缺乏具有国际影响力的研究成果。

临床研究质量有待提高：我国的临床研究在设计、实施和数据分析等方面还存在一些问题，导致研究结果的可靠性和有效性受到影响。此外，临床研究的国际化程度也有待提高，缺乏与国际顶尖研究团队的合作。

药物可及性问题：特瑞普利单抗作为唯一纳入国家医保的PD-1抑制剂，大幅降低患者负担。但一些先进的治疗药物和技术在国内的可及性较低，如欧美已批准多种靶向及免疫联合方案（如PD-1 + CTLA-4抑制剂，TIL疗法，mRNA药物等），但价格高昂，部分疗法尚未进入国内，导致部分患者无法获得有效的治疗。

国际：在免疫治疗、靶向治疗和细胞疗法等领域处于领先地位，开展了大量的临床研究和基础研究。TIL疗法、CAR-T细胞治疗及双特异性抗体（如PD-1/CTLA-4双抗）在临床试验中表现突出，尤其在耐药患者中展现潜力。

中国：在免疫治疗和靶向治疗的临床应用方面取得了一定的进展，尤其是在特瑞普利单抗、卡瑞丽珠单抗等药物的研发和应用方面。如卡瑞丽珠+阿帕替尼+替莫唑胺治疗肢端黑色素瘤（CAP 03研究）：纳入50例患者，确认ORR 66%，中位PFS 21.2个月，1年和2年OS率分别为88%和64.8%，LDH升高亚组OS显著更差^[64]。在PD-L1单抗TQB2450联合安罗替尼治疗晚期肢端黑色素瘤安全性和有效性的Ib期研究中，19名患者中有18名（94.7%）经历了治疗相关不良事件（TRAEs），但大多数为1级或2级。客观缓解率为26.3%（2例完全缓解和3例部分缓解），ORR为73.7%。中位缓解持续时间为30.3个月。中位无进展生存期（PFS）为 5.5个月，中位总生存期为 20.3个月。与抗 PD-1单药治疗相比，TQB2450 联合安罗替尼在晚期肢端黑色素瘤患者中显示出良好的耐受性和有前景的抗肿瘤活性，且无进展生存期有所延长^[47]。同时，中国在黑色素瘤的早期诊断和筛查方面也开展了一些工作。

国际：在肿瘤免疫治疗与基因治疗、肿瘤微环境研究等领域具有优势，注重学科交叉融合，开展了大量的综合性研究。

中国：在中医与西医结合治疗黑色素瘤、中药在黑色素瘤治疗中的应用等方面具有一定的优势，开展了一些具有特色的研究。湘雅医院开发的纳米复合微针贴片，整合近距离放疗与光热治疗，可穿透皮下组织清除残留肿瘤细胞，同时促进伤口愈合，为术后管理提供新策略。

国际：在新型免疫检查点抑制剂的研发、免疫治疗与其他治疗方法的联合应用等方面是新兴热点研究领域。侧重新型免疫联合疗法（如LAG-3抑制剂）及细胞疗法，覆盖人群更广。

中国：在黑色素瘤的免疫治疗联合局部治疗、免疫治疗联合抗血管生成治疗等方面是新兴热点研究领域。国内研究更聚焦于本土高发亚型（如肢端、黏膜型），并依托国产PD-1药物快速推进临床转化；

综上所述，国际上恶性黑色素瘤的学科发展呈现出多元化、综合化的趋势，免疫治疗、靶向治疗和细胞疗法等是研究的热点方向。我国在黑色素瘤的研究和治疗方面取得了一定的成绩，但也存在一些不足之处，需要加强基础研究、提高临床研究质量和改善药物可及性等方面的工作，以推动我国恶性黑色素瘤学科的发展。同时，国内外在恶性黑色素瘤的研究和治疗方面各有优势，应加强合作与交流，共同提高黑色素瘤的治疗效果和患者的生存率。