概述

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其全球新发病例约占所有恶性肿瘤的4.1%^[1]。近年来我国甲状腺癌发病率不断攀升，2024年数据显示其发病率已升至第三位，仅次于肺癌与结直肠癌，成为重大健康挑战^[2]。在过去的一年中，甲状腺癌领域研究进展显著：基础研究上，RET融合基因、表观遗传新机制、肿瘤免疫微环境的研究，为靶向和免疫治疗提供理论支撑；临床研究中，液体活检、人工智能结合蛋白质组学等诊断技术，提升了早期诊断准确性；药物治疗方面，RET特异性靶向治疗、碘难治性分化型甲状腺癌靶向治疗、双免疫检查点抑制治疗及免疫联合靶向治疗的研究，给晚期或转移性甲状腺癌带来希望；护理研究中，患者生活质量现状及其影响因素的揭示与分析、移动健康监测及随访终端的开发与应用、患者心理健康的多维度探索与关注，术后症状群的发现与干预，为智能化全程管理提供了新思路。此外，中国发布的甲状腺癌诊疗指南和专家共识，有力推动了甲状腺疾病临床诊治及护理的规范化以及甲状腺癌发生和发展的防控。总之，国内甲状腺癌诊疗正迈向充满希望与变革的新时代。

2024年中国甲状腺癌学科

十大前沿进展

（1）GLP-1受体激动剂使用与甲状腺癌风险研究结果总结

研究深入分析了胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂使用与甲状腺癌风险之间的关系。研究结果显示，在平均3.9年的随访期间内，使用GLP-1受体激动剂的患者中甲状腺癌的发病率与使用DPP4抑制剂的患者相似。具体而言，GLP-1受体激动剂组中有76例患者发生了甲状腺癌，而DPP4抑制剂组中有184例患者发病，两组的发病率分别为每10,000人年1.33例和1.46例。经Cox回归分析，GLP-1受体激动剂使用与甲状腺癌风险增加无显著关联，HR = 0.93, 95%CI: 0.66-1.31，表明即使在置信区间的上限，相对风险增加也不超过31%。此外，研究还未发现GLP-1受体激动剂使用与任何特定甲状腺癌亚型风险增加之间的显著关联，尽管由于事件数量相对较少，对于非乳头状甲状腺癌亚型的估计不够精确。在以SGLT2抑制剂为对照的额外分析中，甲状腺癌的风险比同样未显示显著关联^[20]。这些结果表明，在长期使用GLP-1受体激动剂治疗的患者中，甲状腺癌的风险并未显著增加，为GLP-1受体激动剂在糖尿病治疗中的安全性提供了重要证据。

（2）甲状腺乳头状癌与未分化癌免疫微环境和免疫治疗敏感性差异

甲状腺癌，尤其是甲状腺乳头状癌和甲状腺未分化癌对全球公共卫生构成了严峻挑战。近年来，随着医学研究的深入，人们对这两种甲状腺癌的认识逐渐加深，特别是在其发病机制、肿瘤微环境、免疫治疗及药物研发等方面取得了显著进展。研究人员对两者的肿瘤微环境（TME）进行了深入分析，通过单细胞测序技术，科学家们揭示了PTC和ATC中恶性上皮细胞的异质性，以及不同免疫细胞亚群在肿瘤微环境中的分布和功能。值得注意的是，ATC中的巨噬细胞呈现出M2型极化，这种极化状态与肿瘤的免疫逃逸和进展密切相关^[21]。此外，研究人员还发现，ATC中CXCL13的表达显著高于PTC，这一发现进一步证实了ATC具有独特的免疫微环境，为免疫治疗提供了潜在靶点。在免疫治疗方面，虽然ATC的响应率高于PTC，但整体疗效仍不尽如人意。为了探索提高免疫治疗疗效的方法，研究人员开始关注肿瘤微环境中的其他因素，如血管异常、淋巴毒素途径的激活以及细胞粘附分子的富集等。这些因素不仅影响TLS（三级淋巴结构）的形成和发展，还可能影响免疫细胞的招募和功能。因此，通过调节这些因素来优化免疫治疗策略，成为未来研究的重要方向。

（3）全氟烷基和多氟烷基物质暴露可能通过脂肪酸代谢增加甲状腺癌风险

有研究针对全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露可能与甲状腺癌风险及血清代谢组的关联展开调查。研究人员选取746例年龄和性别匹配的甲状腺癌患者与健康人群对照，运用液相色谱-高分辨质谱法测定血清中11种PFAS和非靶向代谢组谱。经ENET、LightGBM等模型分析，发现PFHxA、PFDoA、PFHxS、PFOA和PFHpA是影响甲状腺癌发展的关键PFAS。其中，PFHxA和PFDoA暴露增加甲状腺癌风险，PFOA和PFHxS则呈负相关。混合暴露总体上对甲状腺癌风险有正向影响，且PFHxA起主要作用。通过代谢组学分析，确定293种差异代谢物，其中45种为一级定性，进一步研究发现14种与PFAS相关。综合分析识别出特定的甲状腺癌患者聚类，其特征为PFHxA、PFDoA、PFHpA水平升高，PFOA、PFHxS水平降低，且游离脂肪酸上调^[22]。研究表明PFAS暴露可能通过改变脂肪酸代谢增加甲状腺癌风险，为后续研究提供了重要方向，凸显了短链PFAS在甲状腺癌研究中的关键地位，其多模块集成分析方法也为同类研究提供了借鉴范例。

（4）纳米塑料通过形成特异性蛋白冠促进甲状腺癌发生

塑料污染问题愈发严重，纳米塑料（NPs）对人类致癌进程的潜在影响备受关注，尤其是在甲状腺癌方面，其作用机制尚不清晰。实验选用不同表面修饰的聚苯乙烯NPs，分别与甲状腺乳头状癌患者血浆（PP）和健康志愿者血浆（HP）进行孵育，以此模拟体内实际状况。借助TEM、DLS等技术对NPs及NPs-蛋白复合物进行特性分析，发现不同的病理环境会致使PC成分出现差异，从而影响NPs的团聚状态。在蛋白质组学分析中，PP来源的NPs（NPs@PP）的PC中纤维蛋白原含量明显高于HP 来源的NPs（NPs@HP）。同时，血浆的病理状态以及NPs的表面修饰都会对特定蛋白的吸附产生影响^[23]。这些发现揭示了纳米塑料在甲状腺癌发展中的潜在作用机制，表明癌症患者血浆来源的蛋白冠可通过改变纳米塑料的细胞摄取途径、增强巨噬细胞对纳米塑料的摄取并激活炎症反应，进而对肿瘤进程产生影响，为理解纳米塑料对人体健康的潜在风险提供了重要依据。

（5）空间和单细胞转录组学揭示甲状腺乳头状癌空间进化

甲状腺乳头状癌的复发和转移严重影响患者预后。传统的形态学和分子分类系统在PTC诊断上存在诸多缺陷。形态学分类缺乏针对特定变异的标准，基于突变的分子诊断因PTC整体突变率低，导致信噪比增加，且这两种分类系统都难以体现肿瘤内的异质性。单细胞RNA测序（scRNA-seq）虽能识别细胞亚型和状态，但分析时会丢失空间信息；空间分辨转录组学（SRT）目前处于斑点水平，每个斑点是多种细胞的混合物，存在混合表达问题。为深入探究PTC的空间进化机制，研究收集有、无淋巴结转移的PTC患者样本，对其分别开展scRNA-seq和SRT分析，并运用生物信息学方法处理数据。结果表明，有转移的原发性PTC组织空间异质性更强。在进化途径上，PTC细胞存在多条演变路径，例如上皮细胞可向恶性PTC细胞转变，有氧代谢增强、mRNA翻译和蛋白质合成受抑制以及细胞间相互作用等因素在其中起到重要作用。同时，研究筛选出与PTC恶性和转移相关的基因足迹。功能分析显示，二者均涉及细胞外基质重塑等过程，转移足迹还涉及内质网应激和抗原呈递。此外，PTC细胞在转移进化过程中可能抑制了铁死亡，通过实验验证了相关基因对PTC细胞迁移、侵袭能力和铁死亡抗性的影响，以及基因足迹在多种癌症数据集中的临床预测价值^[24]。此研究为PTC肿瘤内空间异质性和进化的研究提供了全新认识，有望为开发更有效的诊断策略提供帮助。

（6）甲状腺乳头状癌热消融治疗仍存争议

PTC是甲状腺癌最常见的病理类型，手术切除是公认的PTC根治性治疗方式。热消融是利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死的一种精准微创治疗技术。近年来，热消融以其微创、高效和恢复快的特点受到广泛关注。2024年中国抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会发布了《甲状腺乳头状癌热消融治疗专家共识》，但部分推荐内容引发了巨大争议^[25]。其中，该《共识》推荐“推荐将热消融作为T1aN0M0 PTC的一线治疗方法之一（强推荐，高质量证据）”，但有学者认为共识中所列出的研究证据，并未将热消融和保守治疗进行随机对照研究。同时，研究证据中指出的T1aN0M0 PTC也有前提，即已经确定了这些患者是低危、单发的肿瘤，而《共识》将其引申为所有类型的T1aN0M0甚至T1b、临床多灶等高危PTC。此外，《共识》中引用的三项针对T1aN0M0治疗安全性和疗效的研究，虽然是多中心研究，但患者平均随访时间均较短，最长为34.57个月，对于多数进展缓慢的PTC而言，是远远不够的”。此外，热消融治疗失败后的手术治疗面临巨大挑战。目前CACA指南不推荐将消融技术作为PTC的初始治疗手段。在多学科背景下，对低危微小PTC患者经外科医师充分告知后，仍拒绝外科手术，也拒绝密切随访的患者，不反对开展前瞻性热消融治疗研究。因此，未来需要多中心、大样本、长期随访数据比较“消融”、“手术”、及“观察”的效果，以探索并规范其最佳适应证。

（7）人工智能在甲状腺疾病诊断中的应用

2024年是人工智能爆发的一年，AI技术在甲状腺疾病的诊断中也取得了重要突破，尤其是在超声影像分析领域的应用备受关注。基于深度学习算法开发的AI系统能够自动分析甲状腺结节的超声图像，识别结节的良恶性，并生成详细的风险评分报告。临床研究显示，这些AI系统的诊断准确率已达到85%以上，与经验丰富的超声医生水平相当甚至更高。AI技术的应用特别适合基层医疗机构，在资源有限的情况下，可以显著提升诊断效率并减少误诊漏诊的概率，同时降低对医生个人经验的依赖。它还能够优化诊断流程，将医生从繁琐的影像分析中解放出来，使其能够专注于复杂病例和治疗决策。此外，AI系统可通过大数据分析提供更多精准的个性化诊疗建议，为患者提供更科学的治疗路径。这一技术的发展标志着甲状腺疾病诊断正向智能化、精准化和普及化方向迈进，未来或将进一步推动基层医院和医疗系统的均质化发展，为更多患者提供优质的医疗服务。

（8）甲状腺癌放疗技术革新

甲状腺癌放疗技术的革新主要体现在放疗精准性、靶向性以及副作用控制方面的显著提升。这些革新在治疗局部晚期、转移性甲状腺癌，特别是在无法手术的情况下，提供了更多的治疗选择。质子放疗在晚期和转移性甲状腺癌患者中研究显示，质子放疗相比传统X射线放疗能够显著减少长期副作用（如喉咙疼痛、甲状腺功能异常），并提高局部控制率。精准靶向性：质子放疗能更好地聚焦在肿瘤区域，减少放射线对周围正常甲状腺组织的伤害，尤其对于不能手术的肿瘤或复发肿瘤，质子放疗提供了一个有效的治疗方案。同时新一代的放疗系统，如MR-Linac（磁共振成像引导放射治疗系统）能够实时监控肿瘤的动态变化，并调整治疗方案。这对甲状腺癌患者，尤其是那些靠近重要器官的病例，提供了更安全的治疗选择。以上各种技术的革新使得甲状腺癌的治疗更加个体化和精确。同时，新型放疗系统的出现，为治疗难治性甲状腺癌提供了更多的可能性。这些技术的进步为甲状腺癌患者提供了更有效、更安全的治疗手段。

（9）多组学亚分型助力甲状腺癌精准治疗

尽管甲状腺乳头状癌预后良好，但其复发率较高，仍是临床关注的核心问题。目前，导致甲状腺乳头状癌复发差异的风险因素尚未明确。2024年4月，复旦大学研究团队在《Nature Communications》上发表了一项关于甲状腺乳头状癌复发风险的多组学研究。该研究对102例中国PTC患者进行了蛋白质基因组学和代谢组学的整合分析，揭示了不同复发风险患者的分子特征。基因组分析显示，MUC16和TERT启动子突变，以及NCOA4-RET等基因融合在高复发风险患者中更为常见。通过多组学整合，研究描绘了PTC的多维分子特征，特别是在代谢途径中，阐明了不同复发风险的主导分子模式^[26]。此外，基于组学数据，研究将PTC患者分为四个分子亚型（CS1至CS4），各亚型在BRAF和TERT启动子突变、代谢和免疫途径、上皮细胞组成、临床特征（如复发风险和预后）以及潜在药物靶点方面均表现出显著差异。该研究的意义在于，通过多组学整合分析，深入了解了PTC复发的复杂分子机制，为早期诊断和精准治疗复发性PTC提供了新的视角和潜在的生物标志物。

（10）RET抑制剂SY-5007在RET突变甲状腺肿瘤中的应用前景

SY-5007是一种新型ATP竞争性小分子抑制剂，可选择性靶向RET。体外激酶试验表明，SY-5007对RET激酶表现出次纳摩尔抑制活性，包括野生型RET和与MKI耐药性相关的流行突变，例如RETM918T（常见于甲状腺癌）、RETV804M（守门突变）和RETG810S（溶剂前沿突变）。国内进行了首次人体I期研究，纳入共122名RET改变实体瘤患者，包括非小细胞肺癌91例、甲状腺髓样癌23例、甲状腺乳头状癌7例等，探索了SY-5007的安全性、最大耐受剂量（MTD）和初步抗肿瘤活性。SY-5007在RET 改变的MTC和PTC患者中表现出良好的抗肿瘤活性，其中MTC患者的客观缓解率（ORR）为 47.8%，疾病控制率（DCR）为 91.3%；PTC患者的ORR高达 71.4%，DCR为100%。此外，MTC患者的中位缓解持续时间（DoR）为 14.6 个月，而PTC患者的中位DoR和无进展生存期（PFS）尚未达到^[27]。生物标志物分析发现，治疗早期RET改变的循环肿瘤DNA（ctDNA）快速清除提示良好治疗反应。不良反应包括高血压、腹泻和高甘油三酯血症，总体可耐受。综上，SY-5007在伴有RET基因改变的晚期甲状腺肿瘤患者中显示出显著的疗效和良好的安全性，尤其对PTC患者表现尤为突出。

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【主编】

程若川昆明医科大学第一附属医院

高明天津市人民医院（南开大学第一附属医院）

葛明华浙江省人民医院

【副主编】

刘绍严中国医学科学院肿瘤医院

秦建武河南省肿瘤医院

王宇复旦大学附属肿瘤医院

杨安奎中山大学肿瘤防治中心

赵代伟贵黔国际总医院

郑向前天津医科大学肿瘤医院

赵静天津医科大学肿瘤医院

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参考文献（向上滑动阅览）

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