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甲状腺癌研究进展篇——《中国恶性肿瘤学科发展报告(2024)》
2025-04-24 12:24

概述

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤,其全球新发病例约占所有恶性肿瘤的4.1%[1]。近年来我国甲状腺癌发病率不断攀升,2024年数据显示其发病率已升至第三位,仅次于肺癌与结直肠癌,成为重大健康挑战[2]。在过去的一年中,甲状腺癌领域研究进展显著:基础研究上,RET融合基因、表观遗传新机制、肿瘤免疫微环境的研究,为靶向和免疫治疗提供理论支撑;临床研究中,液体活检、人工智能结合蛋白质组学等诊断技术,提升了早期诊断准确性;药物治疗方面,RET特异性靶向治疗、碘难治性分化型甲状腺癌靶向治疗、双免疫检查点抑制治疗及免疫联合靶向治疗的研究,给晚期或转移性甲状腺癌带来希望;护理研究中,患者生活质量现状及其影响因素的揭示与分析、移动健康监测及随访终端的开发与应用、患者心理健康的多维度探索与关注,术后症状群的发现与干预,为智能化全程管理提供了新思路。此外,中国发布的甲状腺癌诊疗指南和专家共识,有力推动了甲状腺疾病临床诊治及护理的规范化以及甲状腺癌发生和发展的防控。总之,国内甲状腺癌诊疗正迈向充满希望与变革的新时代。

2. 我国研究进展

2.1 本学科临床研究新进展

2.1.1 AI助力甲状腺乳头状癌淋巴结转移预测

甲状腺癌颈部淋巴结转移的预测对于甲状腺乳头状癌(PTC)患者的个性化管理至关重要,精准的预测可以避免不必要的治疗或治疗不足。人工智能(AI),尤其是基于深度学习(DL)的放射组学方法,能够自动定量地从医学图像中提取高通量特征,以建立用于疾病分类或预测的影像标记。最近,由甲状腺超声图像训练的人工智能模型越来越多地用于预测颈部淋巴结转移。有研究通过训练多尺度、多帧、双向深度学习(MMD-DL)模型,并在四个医学中心前瞻性招募PTC患者用于微调和独立验证模型。总计488例PTC患者被纳入预训练队列,218例PTC患者用于模型微调(n=109)、内部测试(n=39)及外部验证(n=70)。MMD-DL模型在测试和验证队列中的诊断性分别达到了AUC 0.85(95% CI: 0.73-0.97)和0.81(95% CI: 0.73-0.89)。使用AI模型后,超声放射科医师的平均诊断准确性显著提高(57% vs. 60%,P=0.001),敏感性也显著提高(62% vs. 65%,P<0.001)[3]。这说明了使用超声视频的AI模型可以在术前为PTC患者提供准确、可重复的颈部淋巴结转移的预测,同时也可作为有效的辅助工具提高超声放射科医师的诊断效率。

2.1.2 重组人促甲状腺激素在分化型甲状腺癌中的应用

放射性碘(RAI)治疗是大多数分化型甲状腺癌(DTC)患者在初次手术后的标准治疗方法。然而,目前尚无多中心前瞻性研究确定RAI治疗的最佳剂量及刺激方式。国内19个中心于2020年4月16日至2021年9月9日开展了一项非劣效性、开放标签、III期随机临床试验,随访8个月。该研究纳入307名18-70岁的中危DTC患者,均接受全甲状腺切除术或近全甲状腺切除术,且无远处转移。患者按1:1随机分配至SNA001组(肌注0.9 mg/日,共2天)或THW组(停药3-6周)。主要终点为RAI治疗后6-8个月的成功率(阴性全身扫描结果及刺激后甲状腺球蛋白水平<1.0 ng/mL)。SNA001组和THW组治疗成功率分别为43.8%和47.1%,达到非劣效性标准(风险差异-3.3%,95% CI:14.8%-8.3%)[4]。SNA001组的不良事件发生率显著低于THW组(29.9% vs. 58.8%,P<0.001)。因此,SNA001在疗效和安全性方面不劣于THW,表现出更低的不良事件发生率。

2.1.3 甲状腺癌术后患者生活质量现状及其影响因素

手术和放射性碘治疗是甲状腺癌主要的治疗手段,治疗及疾病本身均会对患者的生理、心理、社会交往等方面造成一定的负面影响,从而影响其生活质量。近年来,越来越多的研究者开始关注患者术后的生活质量问题。一项研究对373名结束甲状腺癌治疗的患者进行了横断面调查,结果显示,患者一般生活质量得分为(73.12±11.95)分,低于国外常模水平[(77.9±17.2)分],甲状腺癌特异性生活质量得分为(34.50±12.68)分,社会功能和角色功能维度得分最低,性兴趣减少、疤痕、心理问题、声音问题以及交感神经问题最突出。结束治疗时间 ≤ 6个月、接受侧颈淋巴结清扫术和TSH水平 ≤ 0.5?mIU/L患者一般生活质量较差;而累积放射性碘剂量>100?mCi、女性、术后甲状旁腺功能减退和接受侧颈淋巴结清扫术患者甲状腺癌特异性生活质量较差[5]。另一项研究聚焦了患者的心理困扰问题,对300名患者出院过渡期的心理状况进行了调查,结果显示,患者心理困扰的发生率为29.33%,女性、疲乏和疾病感知是患者心理困扰的影响因素[6]。研究提示患者术后存在多方面的生活质量问题,未来可进一步开展多中心合作的纵向研究,探讨患者生活质量问题随着术后时间变化的趋势,同时根据研究结果制订有针对性的干预措施,提高患者生活质量。

此外,国内最大样本关于甲状腺乳头状癌术后TSH抑制的最大规模的真实世界队列研究(n=),中位随访70个月,发现低危PTC随访期TSH水平 ≤ 0.5、 0.5-1、1-2、2-3、> 3 mIU/L五个组别的无复发生存率(RFS),无局部复发生存率(LRRFS)和无远处转移生存率(DMFS)均无显著统计学差异;亚组分析发现无论将TSH水平的cutoff值取为0.5或2 mIU/L,两组患者的预后均没有差异[7]。该研究为当下低危甲状腺乳头状癌的“降级”治疗趋势提供了目前最高级别的证据支持。然而,也期待多中心、大规模、设计良好的前瞻性随机对照研究为这一重要的临床争议问题“盖棺定论”,减少不必要的抑制治疗带来生活质量的影响。

2.2 本学科基础研究新进展

2.2.1 神经递质降钙素生成肽在甲状腺髓样癌中形成免疫抑制微环境

甲状腺髓样癌(MTC)属于罕见的甲状腺癌类型,其预后较差。现阶段,MTC的主要治疗方式为手术,针对局部晚期或已发生远处转移的患者,会辅以酪氨酸激酶抑制剂进行靶向治疗,然而实际疗效未尽人意。免疫治疗对于提升MTC疗效究竟有无作用,至今尚无定论,并且MTC的肿瘤免疫微环境特质及其形成原理也仍未明晰。鉴于此,若能从机制层面深度剖析免疫治疗应用于MTC的前景,极有可能为患者创造临床受益的契机。近些年来,神经免疫学领域取得新突破,揭示出神经递质在癌症恶化进程中具备促肿瘤的效能。MTC作为拥有神经内分泌功能的肿瘤,能够分泌降钙素基因相关肽(CGRP)这一神经递质,其对肿瘤发展的作用亟待深入探寻。为此,科研人员选取7例初治MTC患者以及8例PTC患者,对他们的肿瘤、癌旁组织以及外周血单核细胞样本开展单细胞转录组测序。研究结果表明,MTC的肿瘤微环境总体呈现免疫浸润程度低的“冷”肿瘤特性。深入探究后发现,MTC肿瘤细胞大量表达CGRP,它可与树突状细胞(DC)上的CGRP受体相互作用,激活cAMP通路,促使抑制性转录因子KLF2表达上调,干扰DC的发育与激活进程,削弱其抗原呈递与共刺激能力,最终抑制T细胞激活,致使其杀伤肿瘤的功能降低。实验还证实,运用CGRP受体抑制剂能够让受CGRP抑制的DC功能得以有效恢复,这意味着CGRP受体有望成为MTC免疫治疗的潜在靶点。综上所述,该项研究清晰描绘出MTC免疫微环境的特征,即免疫浸润水平低、CD8 + T细胞未被激活,同时揭示MTC肿瘤细胞分泌的CGRP会抑制肿瘤浸润DC功能,进而诱发免疫抑制微环境[8]。该研究提供了对MTC免疫抑制微环境的见解,并提出CGRP受体作为潜在的治疗靶点。

2.2.2 脂肪因子抗体芯片筛选发现肥胖PTC关键靶标

全球肥胖人口和甲状腺癌发病率都在快速上升,甲状腺乳头状癌是最常见的病理类型,大量临床证据表明肥胖与PTC的发生风险密切相关,肥胖PTC患者的恶性度更高,且增加了淋巴结转移和侵袭的风险,但肥胖促进PTC进展的机制仍不清楚,临床治疗中也缺乏针对性的干预措施。研究人员对28名PTC患者(包括14名正常BMI和14名肥胖患者)的颈周脂肪组织进行脂肪因子抗体芯片技术检测,结果显示肥胖的 PTC患者中脂联素显著降低,提示脂联素可能参与肥胖相关PTC的进展。研究者们进而发现了一个新的脂联素受体激动剂—Adiporon。Adiporon能抑制甲状腺癌细胞增殖、迁移以及代谢。在Adiporon的作用下,钠碘同向转运蛋白(NIS)和甲状腺球蛋白(Tg)等细胞分化相关的标志物表达显著增加。此外,Adiporon处理后,甲状腺癌细胞内的自噬活动明显增强。Adiporon通过抑制mTOR信号通路中的关键蛋白磷酸化(p-mTOR Ser2448和p-p70S6K Thr389),并激活ULK1及其磷酸化形式来发挥作用[9]。总之,本研究发现脂联素受体激动剂—Adiporon,它能够抑制甲状腺癌细胞的增殖和迁移,限制能量代谢,促进细胞分化,并诱导自噬和凋亡,为抑制肿瘤发生发展提供了新思路。

2.2.3 SETMAR影响甲状腺癌失分化进程及碘治疗抵抗的表观遗传新机制

甲状腺癌是最常见的内分泌癌,其分化状态影响患者对常规治疗的反应和预后。组蛋白甲基化修饰因子在癌症分化中具有重要意义,但其在甲状腺癌分化中的作用尚不清楚。组蛋白甲基转移酶SETMAR是一种包含SET结构域的蛋白甲基转移酶,已被证明在包括DNA损伤修复、基因表达和染色质重塑等多种生物过程中发挥关键角色,但其在调节癌细胞分化中的作用尚未被研究过。近期研究中,科研人员揭示了SETMAR在甲状腺癌分化过程中的重要调控作用。研究者发现SETMAR可通过调控SMARCA2的表达,影响染色质的结构和可及性,从而调控与甲状腺癌分化相关的基因表达。SMARCA2是SWI/SNF染色质重塑复合体的核心成分,能够利用ATP水解的能量来改变染色质的结构,使得DNA和核小体上的蛋白质更易于接近和调控。当SETMAR激活SMARCA2的表达时,它可能通过影响染色质的局部空间结构,使得与甲状腺癌分化相关的特定基因区域变得更容易被转录因子可及和激活表达,从而影响甲状腺癌的细胞表型。此外研究者还发现SETMAR mRNA存在可受METTL3调节的m6A修饰,可影响其稳定性,应用一种METTL3-14-WTAP激活剂,可以通过促进SETMAR的表达发挥分化治疗的效应[10]。此研究不仅为甲状腺癌分化演进的分子机制提供了新的见解,而且为甲状腺癌的精准治疗提供了新的靶点。通过针对SETMAR或SMARCA2的靶向治疗,可能能够更有效地促进甲状腺癌细胞的分化,从而降低其侵袭性并增强碘治疗敏感性。此外,对SETMAR和SMARCA2在甲状腺癌中的表达水平进行监测,也可能为甲状腺癌的早期诊断和预后评估提供新的生物标志物。

2.3 国内相关重大计划和研究项目

2.3.1 术后TSH水平对低风险PTC患者复发的影响

甲状腺乳头状癌是全球范围内最常见的甲状腺恶性肿瘤,每年新发病例超过50万例,其中大多数患者被归类为低风险。现行指南建议对所有术后PTC患者进行促甲状腺激素(TSH)抑制。然而,TSH抑制治疗可能带来医源性甲状腺功能亢进症相关的不良事件,包括心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁等,其在低风险患者中的必要性尚存在争议。一项基于11,140名低风险PTC患者的回顾性研究显示,通过倾向得分匹配(PSM)调整混杂因素后,不同术后TSH水平对复发的影响无显著统计学差异。分析指标包括无复发生存期(RFS)、局部区域无复发生存期(LRRFS)以及无远处转移生存期(DMFS),均未表现出显著性差异(P > 0.05)。亚组分析显示,无论患者的年龄、肿瘤大小或淋巴结转移情况如何,术后TSH水平对复发率均无显著影响。研究表明,对于低风险PTC患者,术后无需将TSH水平严格抑制至低于正常范围,将TSH维持在0.5–2.0 mU/L的正常水平可能更为安全,同时避免因过度抑制导致的心血管及骨骼并发症[11]。这一结论为低风险PTC术后TSH抑制管理提供了重要依据。

2.3.2 PTC肿瘤微环境中与预后相关的细胞异质性

PTC的预后与多种因素相关,包括肿瘤分化程度、去分化程度、非典型滤泡细胞(AFC)以及肿瘤微环境中的免疫细胞。然而,由于病理学检查在空间分辨率和标准化方面的限制,其难以全面阐明PTC肿瘤的细胞异质性,尤其是在识别非典型肿瘤细胞方面存在不足。因此,进一步探索PTC肿瘤微环境中的细胞异质性至关重要。一项结合空间转录组学与病理学方法的研究,通过分析5例PTC患者肿瘤组织样本,揭示了PTC肿瘤微环境中的细胞异质性[12]。研究识别了非典型滤泡细胞,其代表滤泡细胞向肿瘤细胞转化的过渡状态。结果显示,PTC肿瘤组织中存在异质性肿瘤病灶,其中某些病灶表达的基因具有预后意义。此外,髓源性转化生长因子β1(TGFβ1)与肿瘤病灶之间的配体-受体相互作用可能在肿瘤发生及其异质性形成中起关键作用。研究指出,肿瘤微环境中的细胞-细胞通讯机制在PTC的复发风险和患者生存率中具有重要作用,为优化PTC患者的预后评估及靶向治疗策略提供了潜在的分子靶点。

2.3.3 智慧化移动健康监测及随访终端的开发及应用

甲状腺癌患者结束治疗后仍可能存在声音嘶哑、吞咽呛咳、甲状旁腺功能低下等短期或长期并发症,部分患者需终身补充甲状腺素,可能出现心律失常、骨质疏松等副作用,及时、长期的跟踪随访至关重要。然而,传统的随访方法需要耗费大量的人力和时间,数据难以整合和分析。基于人工智能的健康监测和随访是重要的解决方向。一项研究构建了针对分化型甲状腺癌患者的人工智能语音随访系统,并应用该系统对患者进行电话随访,结果显示,随访电话的总体接通率为88.9%,随访平均用时(1.7±0.5)min,患者随访信息采集完整率为83.8%,具有良好的应用前景[13]。另一项研究基于智能化机器人设计了甲状腺癌术后人工智能管理系统,该系统可以储存患者诊疗数据,评估患者疾病复发和抑制治疗的危险度,动态分析患者的甲状腺功能变化水平,及时提示临床医务人员对患者进行电话随访,同时还可以对患者进行知识教育和智能互动。研究显示,人工智能管理系统的应用缩短了患者甲状腺功能达标的时间、提高了随访1年后患者甲状腺功能的达标率和服药依从性(P值均<0.05)[14]。智慧化的移动健康监测及随访终端为高效率的患者术后健康监测和随访提供了有力的支持。

2.4 国内重要研究平台与研究团队

2024年,中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(CATO)在继续发挥其在我国甲状腺癌领域的领导作用的基础上,联合新成立的甲状腺癌整合护理专业委员会开展多学科间的融合协作,在甲状腺肿瘤基础研究、诊疗、护理及康复等方面取得了多项重要进展。

首先,成功举办了多场高水平学术会议,促进了国内外专家的交流与合作。包括“第四届中国甲状腺癌高峰论坛”,该会议汇聚了众多知名专家,围绕甲状腺癌的诊断、治疗和研究前沿进行了深入探讨,推动了多学科合作模式的深化。同时,在西宁举办了“2024CACA整合甲状腺癌大会”,该会议对各类临床问题提出了科学的诊疗意见,同时围绕多学科诊疗模式进行了详实的讨论,推动了甲状腺癌整合医学的发展。

其次,牵头修订并发布了多部临床指南和专家共识,包括《中国肿瘤整合诊治指南(CACA)—甲状腺癌篇》、《RET 变异甲状腺癌诊疗中国专家共识(2024版)》及《晚期甲状腺癌靶向治疗不良反应护理专家共识(2024版)》。这些指南结合了最新的研究成果和中国人群的特点,为临床医护人员提供了更为精准的诊疗规范,进一步提升了我国甲状腺癌的整体诊疗水平。

此外,积极组织并参与了多项国际、国内多中心临床试验,特别是在新型靶向药物和免疫治疗方面取得了突破性进展。其中,针对晚期甲状腺癌患者的新型靶向药物研究显示了良好的疗效和安全性,为患者提供了新的治疗选择。在基础研究方面,CATO推动了甲状腺癌分子生物学研究的深入,特别是在基因突变和表观遗传学领域取得了新的发现。在护理研究方面,针对甲状腺癌术后随访期症状群识别及影响因素开展了一项全国多中心研究,为后期制定精准的干预措施提供证据支持。CATO还积极推广新型影像技术和微创手术技术的应用,提高了甲状腺癌的早期诊断率和治疗效果。

最后,重视青年医生和研究人员的培养,2024年开展了“CACA甲状腺癌指南解读中国行系列巡讲”“肿瘤加速康复外科循证护理实践培训班”等多项全国继续教育培训项目和学术交流活动,提升了专业人才的综合能力。由两个专业委员会共同牵头制定了中国抗癌协会团体标准《甲状腺癌快速康复外科实践标准》,为广大基层医务人员提供切实可行的执行标准,推进了全国规范化、同质化落实。同时与多个国际学术组织建立了合作关系,加强了与国际同行的合作,促进了我国甲状腺癌研究的国际化进程。

通过上述努力,中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会及整合护理专业委员会在2024年进一步巩固了其在国内外甲状腺癌领域的领先地位,为提高我国甲状腺癌患者的生存率和生活质量作出了重要贡献。

3. 国内外研究进展比较

3.1 国际甲状腺癌学科最新进展

3.1.1 双重免疫检查点抑制开创侵袭性甲状腺癌治疗新领域

甲状腺癌的侵袭性亚型,如放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR-DTC)、未分化甲状腺癌(ATC)和髓样甲状腺癌,治疗选择有限,预后较差。针对这一难题,2024年发表在《JAMA Oncology》的一项II期非随机临床试验评估了双重免疫检查点抑制疗法的潜力。该研究探讨了抗PD-1药物纳武利尤单抗(Nivolumab)联合抗CTLA-4药物伊匹木单抗(Ipilimumab)对侵袭性甲状腺癌患者的疗效与安全性,为临床实践提供了重要启示。试验共招募了49例患者,包括RAIR DTC(32例)、ATC(10例)和MTC(7例)。患者接受每两周纳武利尤单抗(3 mg/kg)联合每六周伊匹木单抗(1 mg/kg)的治疗,持续至疾病进展或不可耐受的毒性反应。结果显示,双重免疫治疗在不同亚型的甲状腺癌中展现了不同程度的疗效。对于RAIR-DTC患者,客观缓解率(ORR)为9.4%,但特定亚型如嗜酸性腺瘤样癌(33.3%)和低分化癌(20.0%)的获益率更高(临床获益率分别为83.3%和40.0%)。而在ATC组,ORR达到30.0%,临床获益率为50.0%,显示了更为显著的抗肿瘤活性。然而,对于MTC患者,未观察到显著疗效。安全性方面,该治疗方案的副作用与其他双重免疫抑制疗法一致,包括瘙痒、皮疹、腹泻、疲劳和实验室检查异常(如肝酶升高)。研究还发现,肿瘤的NRAS突变与较差的治疗反应相关,而BRAF V600E突变未表现出显著关联[15]。该研究意义深远,尽管在RAIR-DTC的整体疗效未达预期,但在ATC患者中的积极疗效信号提供了新方向。研究同时强调了通过肿瘤基因特征筛选适合患者的必要性,为未来在侵袭性甲状腺癌中的精准治疗提供了重要依据。

3.1.2 AI结合影像诊断新技术精准评估甲状腺癌术前淋巴结状态

甲状腺癌的淋巴结转移对患者的预后和治疗方案制定至关重要,但传统影像方法对某些可疑淋巴结的诊断存在不确定性,可能导致误诊或漏诊。2024年发表在《European Radiology》的一项研究深入探讨了双源双能量CT(DSDECT)结合深度学习算法在甲状腺癌术前淋巴结评估中的应用价值。这项研究针对传统影像学在鉴别甲状腺癌可疑淋巴结良恶性上的不足,提出了一种结合先进影像技术和人工智能的新型诊断方案。研究纳入了183例甲状腺癌患者,共计281个可疑淋巴结,所有患者均接受了DSDECT扫描,采集了多种光谱参数,如碘浓度和有效原子序数等,随后通过深度学习算法分析影像数据,尝试区分良性和恶性淋巴结。研究结果显示,DSDECT结合深度学习的模型在诊断可疑淋巴结方面表现出了显著的优势。该模型的准确率达到86%,灵敏度为88%,特异性为84%,曲线下面积(AUC)为0.89,均优于传统仅基于光谱参数的模型(其准确率和AUC分别为78%和0.81)[15]。这一数据表明,结合人工智能的DSDECT技术能够更准确地识别恶性淋巴结,为术前分期和治疗决策提供了更可靠的依据。DSDECT与深度学习算法的结合不仅提高了诊断的精准性,还能减少不必要的手术干预,优化治疗效果。此外,这种方法作为一种无创、快速的诊断工具,还具有广泛的临床应用潜力,特别是在难以通过常规影像明确分期的病例中。未来,随着深度学习技术的进一步发展,这种结合DSDECT的诊断模式有望成为甲状腺癌患者淋巴结评估的重要辅助手段。通过整合更多患者数据和进一步优化算法,该方法有潜力在更广泛的临床实践中推广,助力甲状腺癌的精准医疗。

3.1.3 智能移动健康应用程序为甲状腺癌患者提供多维度个体化支持

智能移动健康应用程序在甲状腺癌患者中具有广泛的应用前景,通过可穿戴设备实时监测生理指标并结合智能信息支持系统,给予患者提供多维度、个性化的治疗支持,从而显著提升患者的健康管理、治疗依从性和生活质量。一项来自于新加坡的研究聚焦正处于准备和接受放射性碘(RAI)治疗期间的甲状腺癌患者,其因需要进食低碘饮食(LID)常常感到焦虑。研究团队对传统DietLens饮食程序进行了修改,使该程序可以对用户拍摄上传的食物的碘含量提供反馈,并为患者提供即时和个性化的饮食信息。研究结果显示,使用DietLens小程序的患者焦虑水平低,满意度高[16]。另一项研究针对甲状腺癌术后早期需要重返工作岗位的患者,因术后早期仍面临疼痛、声音变化和甲状腺功能减退等副作用,且需要终身服用药物并定期检查,导致术后早期生活质量较低。韩国研究团队开发了一款基于自我决定理论(SDT)的智能手机应用程序“TOP note”,该程序包含多种专业性及互动性的应用模块。研究通过智能手表传感器收集患者客观压力水平、每日步数、睡眠时长和睡眠质量等数据,通过问卷收集患者基本心理需求、自主动机、感知健康状态、工作生活质量、感知主观压力等信息。结果显示,该应用程序可通过增强甲状腺癌术后患者自主动机,显著改善其自我管理能力,特别是在压力管理和睡眠质量两方面效果明显[17]

3.2 国际重大研究计划和重大研究项目

3.2.1 转移性BRAF突变型甲状腺癌患者Encorafenib和Binimetinib联合治疗具有良好的疗效和安全性

BRAF突变是分化型甲状腺癌中最常见的驱动突变,其中以BRAF V600E突变最为常见,且19-45%的未分化甲状腺癌中BRAF V600E也发生了突变。针对RAIR-DTC的治疗标准是两种血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR-TKIs)仑伐替尼和索拉非尼联合治疗。即使VEGFR-TKIs对RAI耐药DTC具有抗肿瘤活性,但经治疗的过程中肿瘤逐渐获得进展性耐药。在一项II期研究中,Encorafenib联合Binimetinib治疗在BRAF V600E突变的甲状腺癌患者中显示出有临床意义的抗肿瘤活性。在DTC或ATC组织学类型中,该方案也显示出了可管理的安全性和持久的肿瘤消退活动的迹象。实验一共纳入了22例BRAF V600E突变的甲状腺癌患者:17例DTC,5例ATC。均每日1次口服Encorafenib(450 mg),每日2次Binimetinib(45 mg),为期28天的周期,直到不可接受的毒性、疾病进展或同意停用。中位随访时间为11.5个月(3.4-19.0)。中心评估客观缓解率的主要终点为54.5%(12例患者部分缓解,10例病情稳定)。DTC患者的客观缓解率为47.1%(17例中8例),ATC患者的客观缓解率为80.0%(5例中4例)。DTC亚组或ATC亚组中肿瘤缓解持续时间、无进展生存期和总生存期的均未达到中位数。DTC患者6个月和12个月的PFS率均为79.0%,ATC患者6个月和12个月无进展生存率为75.0%;DTC患者6个月和12个月的生存率均为76.5%,ATC患者生存率为100%。在12个月时,持续应答率为90.9%,进展生存率和生存率分别为78.8%和81.8%。所有患者均发生1级不良事件:6例患者发生3级AEs(27.3%),无患者发生4-5级AEs。最常见的3级不良事件是脂肪酶升高(4例[18.2%])[18]。通过适当的监测和剂量调整,这些毒性大多是可控的。因此,Encorafenib联合Binimetinib治疗可能成为治疗BRAF V600E突变的甲状腺癌的一种新的治疗选择。

3.2.2 抗PD-L1免疫疗法与突变驱动的靶向治疗相结合可有效延长甲状腺未分化癌患者中位OS

甲状腺未分化癌是甲状腺癌中少见但恶性程度非常高、预后非常差的病理类型,多数患者发现即为IV期。研究纳入了甲状腺未分化癌患者43例,分为三个队列:1队列:19例BRAF V600E突变患者,接受维莫非尼/Cobimetinib联合阿替利珠单抗治疗;2队列:21例RAS突变(NRAS突变、KRAS突变或HRAS突变)或NF1/2突变患者,接受Cobimetinib联合阿替利珠单抗治疗;3队列:3例无任何突变的患者接受贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗治疗;若存在VEGF抑制剂禁忌证,则采用以紫杉醇化疗为基础联合阿替利珠单抗治疗。结果显示,1队列:客观缓解率为50%,中位生存期43.24个月[95%CI:16-NE],中位无进展生存期为13.93个月(95%CI:6.60-64.13);2队列:客观缓解率14%,中位生存期8.74个月(95%CI:5.13~36.96),中位无进展生存期为4.8个月(95%CI1.84-14.69);3队列:中位生存期为6.21个月(95%CI:4.1-NE),中位无进展生存期为1.3个月(95%CI:1.3-NE),其中15例(36%)患者接受了超过12个月的治疗,且20例(48%)患者治疗第二年仍存活[19]。这项非随机临床试验显示,针对特定基因突变的靶向治疗联合免疫检查点抑制剂,能有效延长甲状腺未分化癌患者的生存期,值得未来进一步深入研究。

3.3 我国研究现存优势与不足

3.3.1 存在的优势

近年来,我国在甲状腺癌领域的研究取得显著进展。在诊断技术方面,超声与人工智能技术的结合显著提高了甲状腺结节良恶性的诊断准确率,尤其是在动态实时辅助诊断方面的临床试验为诊断的精准化提供了支撑。靶向治疗也取得了突破性进展,例如国产药物多纳非尼在碘难治性分化型甲状腺癌治疗中表现出良好的耐受性与疗效。同时免疫治疗逐渐成为研究热点,研究发现IL2RA+VSIG4+巨噬细胞亚型在甲状腺未分化癌中构建免疫抑制微环境,为免疫治疗提供了新的潜在靶点。技术与设备创新方面,以机器人辅助手术为代表的新方法的广泛应用,显著改善了手术安全性与患者术后恢复。术后患者生活质量及心理状态的重视,智慧化移动健康监测及随访终端研发的兴起,为患者提供全周期智能化护理提供理论依据及技术支持,有助于提高其生活质量。

3.3.2 存在的不足

尽管我国在甲状腺癌研究中取得了显著进展,但依然存在一些问题亟待解决。在基础研究方面,我国在高影响力原创性成果的产出上仍与国际先进水平存在差距。这一不足体现在机制研究和转化医学领域,缺乏能够引领国际方向的原创性发现。此外,国内部分新兴技术如AI辅助诊断、热消融技术及智慧化移动健康监测及随访终端的开发应用,仍是医疗健康领域的新兴力量,存在研发、应用及推广的局限性,尚未实现规范化,目前缺乏全国范围内多中心、长期随访的临床数据作为支持。这种数据局限性不仅影响了新技术的推广,也限制了我国临床研究的整体发展水平。针对靶向治疗耐药性及毒副作用问题,目前仍缺乏明确的标准治疗策略,这也成为临床实践中的一大难题。免疫治疗虽取得了一些进展,但其整体疗效尚未令人满意,大规模临床试验数据不足,尤其是在进展性甲状腺癌中的长期疗效评估方面。

3.3.3 未来研究方向建议

未来我国甲状腺癌研究应进一步加强基础研究与临床实践的融合,推动诊疗技术的精准化和规范化发展。在基础研究方面,应加大对甲状腺癌分子机制的探索,特别是针对甲状腺癌去分化机制及靶向治疗耐药性的研究。以TERT激活型甲状腺癌为例,研究发现核糖体生物合成通路的抑制具有显著治疗潜力,而围绕这一方向开发新型药物或组合疗法将是重要方向。临床研究方面,应构建覆盖全国范围的多中心、大样本临床数据平台,以支持新兴技术的规范化推广,特别是在AI辅助诊断、“互联网+”为载体的信息化护理服务、智能护理为支撑的个性化服务及热消融技术以及新辅助治疗领域,通过多中心研究明确其适应症和长期疗效。同时,推动靶向与免疫联合治疗的发展,利用多维治疗策略提高治疗效果并延长患者生存期。国际合作方面,应进一步加强与国际领先机构的合作,通过共同研究和高质量论文的发表,提升中国在甲状腺癌研究领域的国际话语权。此外,应注重技术创新与临床应用的结合,开发实时动态AI诊断系统,推进移动健康应用程序在个性化医疗及远程护理的领域的应用,并探索更高效、低毒的新型治疗手段,最终推动甲状腺癌诊疗的全面升级。

【主编】

程若川     昆明医科大学第一附属医院

高 明     天津市人民医院(南开大学第一附属医院)

葛明华     浙江省人民医院

【副主编】

刘绍严     中国医学科学院肿瘤医院

秦建武     河南省肿瘤医院

王 宇     复旦大学附属肿瘤医院

杨安奎     中山大学肿瘤防治中心

赵代伟     贵黔国际总医院

郑向前     天津医科大学肿瘤医院

赵 静     天津医科大学肿瘤医院

参考文献(向上滑动阅览)

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