概述

根据国家癌症中心发布的2022年中国恶性肿瘤流行情况分析报告，肺癌居我国恶性肿瘤发病、死亡首位^[1]。数据显示，2022年肺癌新发病例约106.06万，约占全部恶性肿瘤的22.0%。其中，男性新发病例约65.87万，女性新发40.19万，均为肿瘤发病之首。另外，肺癌也居中国恶性肿瘤死亡首位，2022年因肺癌死亡病例约73.33万，占全部恶性肿瘤死亡的28.5%。其中，男性肺癌死亡病例51.59万，女性21.74万，均为肿瘤死亡首位。肺癌作为中国恶性肿瘤中的主要类型，对公共卫生和患者生活质量造成了严重影响。为了应对这一严峻挑战，中国恶性肿瘤学科发展报告肺癌学科发展报告2024版旨在对2024年度肺癌研究进展进行全面梳理，厘清当前学科研究现状和争论焦点。该报告涵盖了预防、筛查、诊断、治疗、预后评估、新药研发等方面的最新研究，为临床医生和研究者提供指导。

肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占肺癌总数的85%，包括腺癌（LUAD）、鳞癌（LUSC）等亚型。NSCLC因其异质性高、驱动基因突变多样（如EGFR、ALK、ROS1、MET等），精准治疗需求迫切；而SCLC恶性程度高、进展快，治疗手段长期依赖化疗和放疗，近年来免疫治疗逐步突破。本报告在第二章系统梳理了2024年度肺癌研究进展，涵盖预防、筛查、诊断、外科治疗、内科治疗及转化研究等多领域。第三章则聚焦学科发展趋势，包括Ⅲ期NSCLC治疗模式的革新、ADC及双抗药物的临床应用前景、适应性治疗策略的深化等，为未来研究方向提供指引。

2024年度肺癌研究进展

4. 肺癌放射治疗进展

4.1 早期肺癌SABR联合疗法“加减法”改善患者预后

SABR局部控制率高，治疗相关并发症发病率低，基本无治疗相关的死亡风险，因此广泛应用于早期肺癌治疗。2023年MD安德森癌症中心的张玉蛟教授发布研究论文指出在SABR治疗的基础上添加免疫疗法（I-SABR）可进一步改善患者预后，4年EFS从53%提升至77%^[32]。2024年WCLC上，相关研究再进一步，AI赋能基于影像组学的早期NSCLC个体化免疫治疗模型（I-SABR-SELECT）^[33]可根据影像学信息和临床因素给予患者治疗建议。不管是添加还是免除免疫疗法，接受模型建议的患者EFS均有所改善。特别地，按推荐接受I-SABR的患者EFS延长1.4~1.6倍。在可切除NSCLC患者中，中山大学肿瘤防治中心杨弘教授的SACTION01研究^[34]基于放疗与免疫治疗“1+1>2”的原理，利用SABR进一步改善新辅助治疗效果。可切除ⅡA~ⅢB期NSCLC患者接受原发肿瘤24 Gy分三次的SABR后接受两个周期替雷利珠单抗+铂类化疗，MPR率达76%。2024年AATS上，该团队发表回顾性研究^[35]，根据SACTION01研究中患者肺部一氧化碳弥散容量（DLCO）分析了SABR联合免疫化疗对NSCLC患者肺功能的影响，认为加入SABR虽然在一定程度上损害了患者的DLCO值，但与更高的并发症风险无关。DLCO受损可作为NSCLC患者围术期肺部并发症的预测因子，可用于识别高风险患者。

4.2 同步放化疗+药物巩固治疗奠定晚期NSCLC治疗模式

EGFR-TKI是EGFR突变晚期NSCLC患者推荐治疗方案，也是接受手术切除的EGFR突变患者的辅助治疗方案。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的Ⅲ期LAURA研究^[36]在根治性同步/序贯放化疗后添加奥希替尼巩固治疗，将患者中位PFS从5.6个月延长至39.1个月，HR为0.16，填补了临床空白。该研究中期OS数据成熟度20%，3年OS率分别为84%和74%，死亡风险比0.81。另外，该研究的CNS疗效分析和远距离转移分析研究文章^[37]表明，奥希替尼显著改善了CNS进展和远处转移。与Ⅲ期PACIFIC研究^[38]一起，两项研究基本覆盖了NSCLC患者全人群，奠定了不可切除局晚期NSCLC治疗模式（同步放化疗后免疫或靶向巩固治疗）。山东省肿瘤医院于金明院士牵头的Ⅲ期POLESTAR研究^[39]的中期分析也如约而至。该研究采用阿美替尼作为EGFR突变不可切除Ⅲ期NSCLC同步或序贯放化疗后的维持治疗，显著改善了PFS（30.4个月 vs 3.8个月），HR达0.20。尽管OS数据成熟度不及10%，但生存曲线随时间推移已展现出分离趋势。值得注意的是，阿美替尼组放射性肺炎发生率较高，为45%。相比之下安慰剂组只有30%，提示阿美替尼治疗过程中应密切关注并及时控制该不良反应。作为国产创新药的优秀代表，阿美替尼正逐步崭露头角，为中国不可手术切除的EGFR突变NSCLC患者提供更多治疗选择。

4.3 小细胞肺癌放疗方式进一步优化

每日两次胸部放疗联合同步化疗在过去20年里一直是LS-SCLC首选治疗方法，但该疗法预后不良。为进一步改善患者预后，北京大学肿瘤医院石安辉教授团队在Ⅲ期研究^[40]中比较了高剂量、加速、超分割、每日两次胸部放疗方案（54 Gy，分30次）与标准计量放疗（45 Gy，分30次）在18~70岁LS-SCLC患者中的优劣。在增加剂量后，中位OS显著延长（60.7个月 vs 39.5个月，HR为0.55）但毒性没有增加，支持每日两次加速胸部放疗联合同步化疗作为可选择的一线LS-SCLC治疗方案。Ⅲ期CASPIAN研究^[41]确定度伐利尤单抗（D）联合依托泊苷/铂类（EP）作为ES-SCLC一线治疗标准，但患者缺乏持久临床获益。2024年ELCC大会上，四川大学华西医院张衍教授汇报了低剂量放疗（LDRT）+D+EP一线治疗ES-SCLC患者的方案^[42]。该方案有效延长了患者PFS，安全性可控。其中，ORR高达87%，mPFS为8.3个月，6和12个月PFS率分别为57%和40%，mOS尚未达到。特别地，肝转移和脑转移患者ORR分别为50%和100%。随着放疗技术的进步和肿瘤支持治疗的发展，医生可以安全地给予患者个体化的更高剂量，进一步改善患者的预后。

5. 肺癌内科治疗进展

5.1 晚期肺癌免疫治疗进展

2024年，中国研究者的晚期肺癌免疫治疗取得了耀眼的成绩，多款国产免疫创新药引领国际。同济大学附属东方医院周彩存教授的ASTRUM-004研究^[43]登上Cancer Cell封面，斯鲁利单抗联合含铂双药在驱动基因阴性ⅢB~Ⅳ期鳞状NSCLC患者中实现了中位PFS（8.3个月 vs 5.7个月）和中位OS（22.7个月 vs 18.2个月）的显著改善，疾病进展或死亡风险降低47%。此外，斯鲁利单抗联合化疗方案的ORR达52.5%，中位DOR为11.1个月，18个月PFS率28.7%，2年预估OS率达47.4%。尽管应当谨慎进行跨试验比较，但在晚期鳞状NSCLC患者中，阿替利珠单抗、帕博利珠单抗和西米普利单抗添加至化疗后分别将疾病进展或死亡的风险降低了29%、43%和44%，体现了斯鲁利单抗的优越性。即使添加了另一种ICI并忍受更多地不良反应，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（HR为0.57）和度伐利尤单抗+替西木单抗（HR为0.77）也没有显示出明显优越的生存获益。该研究凭借出色的疗效和安全性弥补了国内乃至全球晚期鳞状NSCLC治疗选择有限的缺憾。

广东省人民医院的吴一龙教授和河南省肿瘤医院王慧娟教授就信迪利单抗分别开展了两项Ⅱ期研究。其中，吴一龙教授的CTONG1901研究^[44]对比了信迪利单抗单药或联合化疗对比帕博利珠单抗单药或联合化疗分别用于PD-L1表达水平高于或低于50%的无EGFR和ALK改变的NSCLC患者一线治疗效果。单药治疗时，信迪利单抗组和帕博利珠单抗组的ORR分别为46.2%和42.9%，联合治疗下分别为54.5%和45.4%。生存数据方面，两者均无统计学意义差异，单药治疗时的PFS分别为7.6个月和11.0个月，联合治疗下的PFS分别为7.4个月和7.1个月，单药治疗下的PFS分别为14.9个月和22.6个月，联合治疗下的OS分别为14.7个月和17.3个月。由于OS数据成熟度低于50%，未来还需更长时间随访。此外，信迪利单抗和帕博利珠单抗的安全性相似，但单药治疗时前者皮疹发生率更高。该研究是首次在NSCLC中进行的两组PD-1抑制剂在随机试验中的直接比较，且患者人群均为中国人，为中国患者提供了更多的治疗选择。王慧娟教授采用了创新性的短疗程（2周期）化疗联合信迪利单抗的方案作为晚期鳞状NSCLC患者一线治疗方案^[45]，实现了11.4个月的中位PFS和27.2个月的中位OS，预估12和24个月PFS率分别为42.9%和25.1%，OS率则分别为79.1%和53.3%。此外，ORR达到了70.5%，无CR。由于给药方案的优化，中位至缓解时间（TTR）为1.4个月，中位DOR达13.6个月，有效改善了免疫单药生存曲线在早期的分离趋势并实现了与其他治疗方案中的标准4~6个周期化疗相当的疗效。尽管研究纳入的老年患者较多，但耐受性良好。拓展性分析显示，外周血ctDNA检测阴性并在C2实现清除的患者有显著更长的PFS（18.1个月 vs 4.3个月），为ICI+化疗期间动态检测ctDNA和个体化治疗提供了支持。此外，研究又一次观察到在联合治疗的情况下，PD-L1表达的预测价值降低。

同济大学附属东方医院周彩存教授针对卡瑞利珠单抗治疗晚期非鳞状/鳞状NSCLC分别开展了CameL和CameL-sq两项Ⅲ期试验，2024年这两项研究分别迎来了5年和4年随访数据更新^{[46, 47]}。在非鳞状NSCLC一线治疗中，卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞相比单纯化疗，OS的HR为0.74，调整交叉后为0.62。5年OS率为31.2% vs 19.3%，约1/3患者生存突破5年，实现临床治愈。33例完成治疗2年的患者中有32例反应者，他们实现了持久反应和长生存，5年OS率达84.3%，5年DOR为46.5%。该结果支持卡瑞利珠单抗联合卡铂+培美曲塞4~6个周期后接受卡瑞利珠单抗+培美曲塞维持治疗两年的方案。在鳞状NSCLC的一线治疗中，卡瑞利珠单抗的加入给患者带来了约20%的2、3、4年OS率提升，4年OS率为33.9% vs 14.3%，HR为0.56（交叉校正后为0.35），显示出卡瑞利珠单抗联合卡铂+紫杉醇4~6个周期后用卡瑞利珠单抗单药维持治疗方案的持久获益。此外，2025年ELCC大会上即将公布卡瑞利珠单抗联合化疗组的5年OS率，为27.8%，化疗组为12.5%，3级及以上TRAEs的发生率分别为73.6%和71.9%^[48]。因此，无论PD-L1表达如何，卡瑞利珠单抗均能为患者带来生存获益，成为肺癌领域首个mOS超过27个月的免疫检查点抑制剂。作为目前唯一显著提升中国晚期肺癌患者5年OS率的国产PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗的这两项基于中国人群的研究奠定了其在晚期NSCLC标准一线治疗中的地位。

目前开展的免疫联合放化疗的研究也为NSCLC脑转移患者治疗提供依据。由范云教授开展的C-Brain研究是全球首个将放疗与免疫和化疗联合应用于晚期驱动基因阴性NSCLC脑转移患者的前瞻性研究，首次探索了卡瑞利珠单抗联合化疗及局部放疗在NSCLC脑转移患者中的疗效和安全性的单臂、开放性、多中心II期临床研究，截至2023年12月13日，中位随访时间为14.1个月，主要终点6个月PFS率为71.7%，中位PFS为10.7个月，中位iPFS为16.1个月，中位OS为20.9个月^[49]。此外，由吴一龙教授牵头的CTONG2003研究进一步探索了卡瑞利珠单抗联合SRT/WBRT及化疗用于既往未经系统治疗的驱动基因阴性、合并脑转移NSCLC疗效和安全性，截至2024年8月16日，中位随访时间为21.0个月，试验组比安慰剂组获益更优，中位PFS为9.7个月vs. 6.7个月，中位iPFS为12.7个月vs. 9.9个月；ORR为65.6% vs. 32.1%，iORR为56.3% vs. 42.9%^[50]。这两个研究在标准治疗的基础上进一步探索了脑转移患者的治疗方案，为临床患者精准治疗提供依据。

上海市胸科医院韩宝惠教授开展的Ⅲ期AK105-302研究^[51]确定了派安普利单抗联合卡铂+紫杉醇4个周期后使用派安普利单抗维持治疗的方案可作为晚期鳞状NSCLC患者一线治疗新选择，改善了ITT人群的PFS（7.6个月vs 4.2个月，HR为0.43）。特别地，PD-L1阳性（TPS≥1%）亚组患者获益更显著（8.1个月vs 4.2个月，HR为0.37）。另外，该研究也是目前肺鳞癌一线治疗领域全球首个30个月OS率（51.6%）超过50%的随机、多中心、安慰剂对照Ⅲ期研究，彰显其以中国人群为基础的长生存获益。

5.2 中国双抗药物脱颖而出

双特异性抗体含有两种不同抗原结合位点，一个抗体分子可与两个不同抗原或同一抗原两个不同表位相结合。因此，双特异性抗体拥有实现更加复杂多样的功能的潜力。

2024年WCLC大会上，同济大学附属东方医院周彩存教授公布Ⅲ期HARMONi-2研究的初步分析^[52]，国产创新药依沃西单抗单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的晚期NSCLC患者相比帕博利珠单抗实现更优越的疗效，中位PFS明显更长（11.14个月 vs 5.82个月），HR为0.51。在各亚组中，依沃西单抗对帕博利珠单抗的PFS获益一致，HR分别为鳞状0.50、非鳞0.55、TPS 1~49% 0.54、TPS≥50% 0.48、肝转移0.47、脑转移0.55。除了PD-L1表达阳性NSCLC的一线治疗，依沃西单抗也在EGFR-TKI复发耐药的NSCLC患者中进行了研究，这部分患者缺乏有效的治疗选择。在中山大学肿瘤防治中心张力教授的Ⅲ期HARMONi-A研究^[53]中，患者随机接受依沃西单抗或安慰剂联合培美曲塞+卡铂4个周期，随后接受依沃西单抗或安慰剂联合培美曲塞维持治疗。伊沃西单抗组的中位PFS为7.06个月，由于安慰剂组的4.80个月，HR达0.46。3、6、9个月的PFS分别为94.7%、55.4%和37.9%。依沃西单抗组的ORR为50.6%，安慰剂组则为35.4%。在几乎所有亚组中，依沃西单抗都增加了PFS获益，特别是在第三代EGFR-TKI治疗期间疾病进展的患者或脑转移的患者HR分别达到了0.48和0.40。此项研究首次探索了依沃西单抗联合化疗方案对EGFR-TKI治疗后进展患者的益处，为耐药患者提供了治疗新选择。作为一款创新性双抗，依沃西双抗的作用机制不同于单克隆抗体的组合。特别是在VEGF存在的情况下，依沃西单抗与PD-1结合的亲和力可增加10倍，这可解释依沃西单抗临床表现优于两种双抗的组合的表现。

CTLA-4上调是肺癌对奥希替尼耐药的重要机制^[54]，而众多奥希替尼耐药患者面临无药可用的窘境。因此，靶向PD-1和CTLA-4的国产创新双抗应运而生。在中山大学肿瘤防治中心黄岩教授^[55]开展的一项Ⅱ期研究中，非鳞状NSCLC患者接受卡度尼利单抗联合卡铂+培美曲塞，鳞状NSCLC患者则接受卡度尼利单抗联合卡铂和紫杉醇一线治疗。非鳞队列ORR为43.1%，临床获益率达52.9%，DOR为9.7个月，中位PFS为5.8个月；鳞癌队列的ORR和临床获益率分别为50.0%和61.1%，DOR为7.3个月，中位PFS则为5.7个月。整体来看，PD-L1表达阳性（≥1%）的患者ORR数值更高（50.0% vs 37.8%）、中位PFS更长（6.3个月 vs 4.8个月），OS获益更高（NE vs 15.2个月）。值得注意的是，本研究中有19.5%的患者因TEAE永久停止治疗，4例（4.6%）的患者发生治疗相关死亡，其中1例免疫相关肺炎被认为与卡度尼利单抗相关。与其他免疫单抗对比，卡度尼利单抗高级别不良反应发生率略高但在一致范围内，而给药便利程度优于两种ICI组合。在设计上，卡度尼利单抗同时阻断PD-L1与PD-1和CTLA-4与CD80/86的结合。同时，下调了CTLA-4的亲和力，提高了安全性。此外，卡度尼利单抗采用人源化骆驼重链，减小了抗体分子量，增强了单抗的渗透效果，对实体瘤有更好的治疗潜力。另一款靶向PD-1/CTLA-4双靶点的国产创新药艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）也在中山大学肿瘤防治中心方文峰教授带领下开展了一项Ⅱ期研究^[56]，比较了QL1706联合化疗±贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC患者的表现。在野生型EGFR患者中，ORR为45%，DCR为88.3%，无CR，应答者的中位TTR为1.4个月。预估的中位PFS为6.8个月，9和12个月的PFS率为39.1%和34.1%。在野生型EGFR鳞状NSCLC患者中，2周期化疗反而改善了ORR（58.8% vs 36.4%）和PFS（NR vs 5.3个月），DCR相似。在野生型EGFR非鳞状NSCLC患者中，2周期和4周期化疗+贝伐珠单抗观察到了相似的ORR和DCR，但4周期化疗+贝伐珠单抗改善了6和9个月的PFS率（53.3% vs 46.3%，46.7% vs 27.8%）。对于EGFR-TKI耐药患者，QL1706+4周期化疗+贝伐珠单抗治疗后，ORR为54.8%，DCR为93.5%，无CR。应答者的中位TTR为1.5个月。中位PFS达8.5个月，预估9个月PFS率为48.1%。在这些患者中，既往接受过第三代TKI治疗的患者或接受过抗血管生成药物治疗的患者反应良好，ORR分别为52.6%和56.3%，DCR分别为94.7%和100%。化免疗法对晚期NSCLC有明显生存益处，但通常也会引起严重毒性，特别是双重免疫疗法方案。因此，本研究尝试减少了化疗周期，提高了治疗完成率，虽然PFS变短了但没有影响甚至改善了肿瘤控制。

SHR-1701作为国内首个靶向PD-L1和TGF-β双靶点的双特异性抗体药物，在抑制PD-1/PD-L1通路的基础上靶向肿瘤微环境中的TGF-β靶点，可以进一步使T细胞恢复活性，增强免疫应答。由吴一龙教授牵头TRAILBLAZER研究探索了新辅助SHR-1701联合/不联合化疗后手术或放疗，续贯SHR-1701巩固治疗的疗效和安全性。该II期研究结果显示，在接受放疗的患者中，SHR-1701联合化疗组的ORR达到71%，DCR为93%；SHR-1701单药患者ORR为60%，DCR为90%，总体人群的中位EFS达24.2个月，总体人群12个月和24个月的总生存率分别为87.9%和79.9%。安全性良好，没有出现新的安全信号，为Ⅲ期NSCLC患者带来新的治疗希望与更广阔的生存空间^[30]。

5.3 晚期肺癌靶向治疗百花齐放

①EGFR突变

在EGFR靶向治疗领域，在经典的小分子EGFR-TKI的基础上，一些新型大分子靶向药正走向临床，助力肺癌患者生存改善。中山大学肿瘤防治中心方文峰教授开展了Ⅱ期BECOME研究^[57]，探索国产创新单抗体JMT101联合大剂量奥希替尼治疗既往铂类化疗失败的EGFR ex20in局晚期或转移性NSCLC患者的疗效。在ITT人群中，ORR为50%，DCR达80%。特别地，脑转移患者的ORR也有43%。此外，大多数TRAE是EGFR靶点相关毒性，可管可控，只有5%永久停药率。相比西妥昔单抗，JMT101拥有更强的特异性、更高的亲和性以及更低的免疫原性；奥希替尼则是经过诸如APPLE等研究对比过的全线疗效优势药物，此外还有明显的颅内活性。这两个药物的联合有力保障了EGFR ex20ins突变NSCLC后线治疗的患者获益。该中心的赵洪云教授还探索了全球首个针对EGFR-HER3的双特异性国产ADC——BL-B01D1在晚期实体瘤中的疗效^[58]。在EGFR突变的NSCLC患者中，BL-B01D1治疗患者的ORR达52.5%，DCR为87.5%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为5.6个月。在EGFR野生型的NSCLC患者中，ORR也达到了30.6%，DCR高达87.1%，中位DOR无法估计，中位PFS为5.4个月。此外，在NSCLC严重并发症——软脑膜转移（LM）的治疗中，河南省肿瘤医院王启鸣教授开展的前瞻性大剂量伏美替尼真实世界研究取得了优秀的结果。凭借伏美替尼较高的脑渗透率和较宽的治疗窗口，真实世界的EGFR突变LM转移的NSCLC患者实现了8.43个月的中位OS，CBR达75%。放射学评估的ORR和DCR分别为50.0%和92.1%。特别地，患者脑脊液中cfDNA甲基化和拷贝数负荷分析可用于LM诊断和治疗反应评估。另一个具有高血脑屏障穿透能力的药物是佐利替尼，该药专为治疗伴CNS转移的EGFR敏感突变晚期NSCLC患者设计，具有完全穿透血脑屏障的能力。在广东省人民医院吴一龙教授开展的Ⅲ期EVEREST研究^[59]中，佐利替尼相比第一代EGFR-TKI显著延长了整体和颅内PFS，分别为9.6个月对比6.9个月和17.9个月对比11.1个月。而且，佐利替尼还具有更高的ORR和DOR。此外，佐利替尼针对预后较差的L858R突变、颅内多个病灶（3个以上）、伴CNS症状以及伴LM患者显示出显著获益。佐利替尼耐药主要机制是T790M突变（约60%），但后续患者仍可序贯第三代EGFR-TKI治疗，从而进一步延长OS（37.3个月 vs 31.8个月）。横向对比FLAURA研究，奥希替尼在总人群的OS是38.6个月，而佐利替尼序贯第三代EGFR-TKI在预后较差的CNS转移患者中实现了与总人群相当的OS，足以体现佐利替尼及该序贯疗法的临床价值。目前佐利替尼是首个专门为CNS转移患者设计开发的EGFR-TKI，也是唯一非外排蛋白底物的新一代TKI，可100%透过血脑屏障，对NSCLC颅内病灶控制具有独特优势，为CNS转移人群提供了更优的治疗选择。

②ALK突变及ROS1融合

在“钻石突变”ALK突变及ROS1融合领域，国产靶向药正熠熠生辉。其中，他雷替尼和复瑞替尼分别完成了各自的Ⅱ期研究。同济大学附属东方医院周彩存教授报告了他雷替尼治疗ROS1⁺ NSCLC的Ⅱ期TRUST-1研究结果^[60]。在中国ROS1重排NSCLC患者中，TKI初治患者的独立审查委员会确认的ORR（cORR）和颅内cORR分别达到了91%和88%，即便接受过克唑替尼预处理，患者的cORR也依然达到52%和73%。在TKI初治患者中，分别随访22.1个月和23.5个月后未达到中位DOR和中位PFS。在克唑替尼经治患者中，中位DOR为10.6个月，中位PFS为7.6个月。总体来看，他雷替尼反应率高且持久，可有效延长PFS。另外，他雷替尼对颅内病变和耐药突变（包括G2032R）具有良好的控制，一举解决了克唑替尼的两个痛点。在他雷替尼和其他同类药物的对比中，他雷替尼也展现出更优秀的表现。例如，恩曲替尼对G2032R耐药突变无效，颅内控制的改善伴随更高的神经系统不良事件；瑞普替尼虽然对G2032R有效，但仍然具有较高的神经系统不良事件发生率。因此总体而言，他雷替尼实现了颅内控制和不良反应的兼顾，对耐药突变也有较高的活性，为中国乃至世界患者贡献了优秀的解决方案。同样，广东省人民医院吴一龙教授也带来了复瑞替尼在中国ROS1重排NSCLC患者中的疗效和安全性数据^[61]。在Ⅱa期中的患者包含既往接受过ROS1治疗的患者接受一个周期内每天口服一次80、120、160或210 mg剂量，Ⅱb期患者则均为既往未接受过ROS1抑制剂治疗，接受RP2D 160 mg。在Ⅱa期队列中，未接受过ROS1抑制剂治疗的患者的ORR为94%，既往接受过ROS1治疗的患者中ORR也有40%。在Ⅱb期队列中，患者ORR达到了88%。此外，令人惊喜的是，对于基线CNS转移的患者，Ⅱa期和Ⅱb期未经过ROS1抑制剂治疗的患者ORR分别为100%和90%，在Ⅱa期既往接受过治疗的患者中ORR也达到了40%。复瑞替尼为初治或经治的ROS1重排NSCLC患者提供了良好的颅内抗肿瘤活性和良好的耐受性，有望成为CNS转移患者新选择。无论治疗史如何，复瑞替尼都可以满足ROS1重排NSCLC患者未满足的医疗需求。未来，期待这两个国产创新药在Ⅲ期研究中再创辉煌。

在RET融合领域，同济大学附属东方医院周彩存教授开展了Ⅲ期LIBRETTO-431研究^[62]，探索塞普替尼对CNS转移的影响。在基线无CNS转移的人群中，塞普替尼降低了CNS进展的累计发生率（HR为0.17），改善了颅内PFS（HR为0.46）。在基线存在CNS转移的患者中，CNS进展的累计发生率显著改善（HR为0.61），颅内PFS同样显著改善（HR为0.74）。这些趋势相似的改善表明，塞普替尼具有良好的延缓并治疗CNS疾病的效果，这对于晚期肺癌的疾病控制至关重要。

③MET跳突

在MET变异领域，虽然多种类型的药物层出不穷、竞争激烈，但中国创新药依然在临床研究中收获了亮眼数据，交上了满意答卷。其中，赛沃替尼在中国已获批用于METex14跳突的晚期NSCLC患者后线治疗，但其用于一线治疗的效果未有大型研究验证。为此，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授开展了一项Ⅲb期研究^[63]，评估了赛沃替尼在局晚期或转移性伴METex14跳突NSCLC患者中的疗效和安全性。全分析集中IRC评估的ORR为62%，中位TTR为1.4个月，中位DOR为12.5个月，中位PFS为13.7个月，中位OS未达到。赛沃替尼在疗效方面的表现可圈可点，但其安全性仍需特别关注。MET抑制剂的常见不良反应如外周水肿、ALT和AST升高等在赛沃替尼治疗过程中仍不可避免。陆舜教授等在2023年发布的《赛沃替尼不良反应管理的中国多学科专家共识》^[64]为赛沃替尼不良反应控制提供了很全面的指导，为患者实现“双生”提供强力保障。伯瑞替尼也是METex14跳突抑制剂，在广东省人民医院的吴一龙教授开展的Ⅱ期KUNPENG研究中^[65]，伯瑞替尼在既往未经治的患者中实现了77.1%的ORR，在经治的患者中也有70.6%。这一数据十分惊喜，展现了伯瑞替尼稳健的疗效和优秀的疾病控制，使其成为相当有前途的候选药物。此外，伯瑞替尼起效较快，中位TTR仅1.0个月，中位DOR和PFS分别为15.9个月和14.1个月。虽然跳突和其他驱动基因突变共存的现象不常见，但MET的跳突和扩增、突变共存现象是存在的。在合并MET扩增的患者中，ORR显著高，达到了100%，PFS数据类似。在合并剪接供体部位突变和/或剪接受体突变的患者中，ORR及PFS数据有所差别，说明MET改变影响了患者的反应，未来需要进一步研究阐明不同亚型患者对不同MET抑制剂的反应，为患者提供最优化的用药选择。此外，安全性方面伯瑞替尼与赛沃替尼和谷美替尼公布的数据相似，同样需要特别关注相关不良反应管理。

④MET扩增

MET扩增常见于EGFR和ALK的TKI治疗后，也是TKI耐药的重要机制之一。这种情况下传统化疗或单一MET抑制剂的疗效不理想，同时靶向这两个靶点可以有效提高疗效。吴一龙教授开展的Ⅱ期INSIGHT2研究^[66]采用特泊替尼联合奥希替尼方案治疗一线奥希替尼治疗进展后MET扩增患者，实现了50.0%的ORR。其中又有79%的患者观察到肿瘤缩小，50%的患者达到PR。接受双靶治疗的患者中位PFS和OS分别为5.6个月和17.8个月。此外，面对晚期肺癌棘手的脑转移，双靶方案实现了29.2%的颅内ORR和25%的CR，整体DCR为79.2%，中位颅内PFS为7.8个月。INSIGHT2研究是首个完整报道MET-TKI联合三代EGFR-TKI治疗MET介导的奥希替尼耐药患者的Ⅱ期研究，为耐药患者提供进一步的治疗选择和生存希望。对于c-MET蛋白过表达但EGFR野生型NSCLC患者，陆舜教授的Ⅱ期LUMINOSITY研究^[67]是首个专门针对c-MET蛋白过表达的研究。在172例既往接受过治疗的c-MET过表达非鳞状EGFR野生型NSCLC患者中，Telisotuzumab-Vedotin治疗后的ORR为28.6%，中位DOR为8.3个月，中位OS达14.5个月，中位PFS为5.7个月。c-MET高表达相比于中表达的患者ORR更好，但DCR、PFS和OS等数据是相似的，提示无论表达水平，Telisotuzumab-Vedotin对c-MET过表达患者均有效。

⑤单药双靶创新方案

除了双靶方案，双特异性抗体也是可行的解决方案。埃万妥单抗是EGFR和MET双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，可通过配体阻断、受体降解以及通过优化的Fc结构域激活免疫细胞。作为大分子靶向药，埃万妥单抗的胞外结合可以绕过胞内结构域的突变实现对耐药突变的活性，其双特异性也可以主动阻断EGFR下游耐药机制。由于其不可穿透血脑屏障，所以一般与小分子TKI如拉泽替尼联用，后者提供高选择性的EGFR胞内抑制和有效的中枢神经系统的渗透。当前埃万妥单抗用于EGFR突变患者一线治疗和奥希替尼耐药后治疗的研究均取得积极结果。Ⅲ期MARIPOSA-2研究^[68]探索了埃万妥单抗联合或不联合拉泽替尼，以及化疗治疗奥希替尼治疗后进展的EGFR突变型晚期NSCLC患者的疗效。与化疗相比，埃万妥单抗+化疗和埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗显著延长了PFS，HR分别为0.48和0.44，中位生存期分别为6.3个月和8.3个月（化疗4.2个月）；OS同样显著改善，HR分别为0.41和0.38，中位OS分别为8.2个月和8.3个月（化疗为4.2个月）。与化疗相比，两种方案还显著提高了ORR，分别为64%和63%对比化疗的36%。在颅内控制上，埃万妥单抗效果同样令人欣喜，颅内PFS分别达到了12.5个月和12.8个月，对比单纯化疗只有8.3个月。虽然大分子的埃万妥单抗预计不能穿过血脑屏障，但对原发病灶的控制或对免疫系统的作用使得该单抗显著改善颅内PFS。该研究结果为奥希替尼耐药进展后的EGFR突变NSCLC患者提供了新的用药选择，显著改善了预后。在一线治疗中，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的Ⅲ期MARIPOSA研究报告登顶The New England Journal of Medicine^{[69, 70]}。在EGFR突变的晚期NSCLC患者中，埃万妥单抗联合拉泽替尼实现了23.7个月的中位PFS，而奥希替尼和拉泽替尼单药组的中位PFS则分别是16.6个月和18.5个月。联合组的18和24个月OS率分别为82%和74%，相比奥西替尼组的79%和69%，显示了更高的生存获益。此外，联合组拥有更好的颅外和颅内控制，中位颅外PFS达27.5个月，颅内PFS则为18.3个月。奥希替尼的两个数据则分别为18.4个月和13.0个月。两组间ORR类似（86% vs 85%），但联合组有更长的中位DOR（25.8个月 vs 16.8个月）。虽然TP53突变、基线和治疗期间可检测到ctDNA、肝转移和脑转移均会导致更差预后，但埃万妥单抗相比奥希替尼均显著改善了这些高危患者PFS。埃万妥单抗与拉泽替尼联合治疗的目的是积极解决奥希替尼耐药机制，胞外EGFR与MET很好地封堵了肿瘤通过常见EGFR耐药突变或MET变化导致耐药的路径，从后线向一线的扩展也为患者提供了更多治疗选择和更好的生存预期。

⑥KRAS突变

KRAS突变从被发现到首个抑制剂上市经历了四十年的“不可成药”历史，该靶点在肺癌、胰腺癌和结直肠癌中十分重要，与极差的预后相关。在G12D靶点，同济大学附属东方医院周彩存教授团队开发了一款高亲和力、选择性、长时效、非共价的KRAS G12D抑制剂HRS-4642，相关研究结果在Cancer Cell刊登^[71]，使其成为第一个被报道的具有临床效果的KRAS-G12D抑制剂。表面等离子共振（SPR）实验确认HRS-4642特异性结合G12D，亲和力是G12C的21倍、野生型的17倍。在Ⅰ期临床研究中，每周一次200或300 mg剂量分别在2名接受过多线标准抗肿瘤治疗的晚期NSCLC患者中实现了53%和31%的靶病灶缩小，达到PR标准。进一步的探索发现蛋白酶体可能是HRS-4642的增敏靶标，HRS-4642联合蛋白酶体抑制剂通过下调Notch4信号通路和上调IFNα信号通路起到了协同作用。此外，单药或联合治疗下还发现了TME“炎化”，未来可进一步探究联合免疫疗法的效果。在G12C靶点，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授开展了Ⅱ期D1553-102研究^[72]，招募了先前接受过铂类化疗和ICI治疗的KRAS-G12C患者，每天口服两次600 mg的格索雷塞治疗，ORR和DCR分别为50%和89%，中位DOR为12.8个月。作为国内首个自主研发并进入临床试验阶段的G12C抑制剂，格索雷塞通过共价结合不可逆地抑制KRAS-G12C，展现出强大的肿瘤抑制作用，为亚洲特别是中国患者人群提供了极具潜力的新选择。

在当前肿瘤治疗个体化、精准化的背景下，多靶联合以及TKI联合其他的单抗、ADC药物“步步为营”封堵NSCLC进展的通路成为临床进一步探索的重要方向。

5.4 小细胞肺癌治疗进展

小细胞肺癌约占肺癌的15%，预后不良。其中约三分之二的患者确诊时为广泛期，5年OS低于5%。2024年ES-SCLC与LS-SCLC获得了突破性进展，特别是免疫联合疗法以及双抗药物等的研发为SCLC患者带来了更多新的希望。吉林省肿瘤医院程颖教授开展的Ⅲ期ETER701研究^[73]采用贝莫苏拜单抗联合安罗替尼+依托泊苷/卡铂（EC）方案。与单独EC相比，安罗替尼的加入对OS无统计学意义改善，而贝莫苏拜单抗+安罗替尼则显著改善了中位OS（19.3个月 vs 11.9个月，HR为0.61）。在PFS方面，贝莫苏拜单抗与安罗替尼的添加均改善了中位PFS（6.9个月、5.6个月和4.2个月）和ORR（81.3%、81.2%和66.8%）。值得注意的是，肝脏固有的免疫耐受可能影响了肝转移患者在接受ICI方案的生存获益，未来需要探索适合该人群患者的特定治疗方案。此外，由于该研究试验设计、批准及开始时ES-SCLC患者一线治疗中EC为Ⅰ级推荐而化免方案是Ⅲ级推荐，所以本研究并未进行四药联合方案与化免方案的直接比较。尽管存在限制，但不可否认该四药方案刷新了既往ES-SCLC患者一线治疗研究的记录，有望成为标准疗法。程颖教授领衔的另一项Ⅲ期EXTENTORCH研究^[74]对比了特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类化疗（EP）方案和单纯EP方案的疗效。ICI的加入显著改善了OS（14.6个月 vs 13.3个月）和PFS（HR为0.67），降低死亡风险（HR为0.80）。许多EP患者在研究结束后继续接受后线治疗，包括ICI和TKI方案，这导致OS数据虚高。在排除后续接受ICI治疗的患者中，特瑞普利单抗带来的生存获益更显著，HR来到0.69。全外显子测序发现，瘤内异质性低、HLA-A11⁺ HLA-B62-单倍型、KMT2D野生型和COL4A4、CTNNA2、SCN4A等变异与更好的预后相关。

此外，SCLC领域首个双抗药物，靶向DLL3和CD3的塔拉妥单抗在既往接受过治疗的SCLC患者中展现出了持久的临床益处和临床活性，Ⅱ期DeLLphi-300试验^[75]更新了数据，接受塔拉妥单抗治疗的患者ORR达25.0%，中位DOR为11.2个月，中位OS达到了17.5个月。此外，塔拉妥单抗还在基线CNS肿瘤大于等于10 mm的患者中实现了较好的颅内控制，有62.5%的患者肿瘤缩小超过10%。值得注意的是，该研究的疗效数据超过了目前标准二线治疗方案，甚至超过ES-SCLC的一线化免方案数据，彰显了双抗药物在SCLC中的潜在应用价值。目前，在SCLC患者的探索也逐渐精细化。其中，在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及化疗治疗化疗后一线治疗ES-SCLC的多中心Ⅰ/Ⅱ期研究中，数据截止日期2023年05月30日，中位随访时间为20.6个月；ORR为88.9%，中位PFS为7.3个月，中位OS为17.3个月，12个月OS率为63.4%^[76]。在阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗（TRT）一线治疗ES-SCLC患者的Ⅱ期研究中，共纳入67例ES-SCLC患者，先接受4~6个周期阿得贝利单抗联合EP/EC的诱导治疗，未进展的患者接受阿得贝利单抗联合胸部放疗(≥3 Gy×10 f或≥2 Gy×25 f)，随后采用阿得贝利单抗维持治疗至疾病进展或毒性不可耐受。研究结果显示，ORR为71.6%，DCR为89.6%；中位随访时间17.7个月，中位PFS达10.1个月，中位OS达21.4个月^[77]。

在LS-SCLC领域，免疫疗法也取得了瞩目的成绩。程颖教授牵头的Ⅲ期ADRIATIC研究^[78]数据显示，度伐利尤单抗巩固治疗使得LS-SCLC患者的中位OS从33.4个月提升至55.9个月，中位PFS则从9.2个月改善至16.6个月，死亡风险降低27%。另一个惊喜来自不良反应表现，我们都清楚免疫治疗相关肺炎是肿瘤呼吸病学的重要关照对象，而LS-SCLC标准治疗方案中的胸部放疗也会引起肺炎，但ADRIATIC研究中未发现放化疗后加用度伐利尤单抗导致肺炎发生率显著增加。

5.5 非小细胞肺癌ADC发展势如破竹

2024年，NSCLC领域ADC药物在多靶点上实现了突破，取得了令人瞩目的成绩，为NSCLC患者治疗提供了全新的选择。

2024年10月，国家药品监督管理局正式批准德曲妥珠单抗（T-DXd）用于存在HER2激活突变的既往接受过系统治疗的不可切除或转移性NSCLC成人患者的后线治疗的适应症。德曲妥珠单抗（T-DXd）的成功获批，主要基于DESTINY-Lung02全球研究和DESTINY-Lung05中国桥接研究的积极的疗效和安全性数据。2024年ASCO会议上公布了DESTINY-Lung02的最终分析结果，结果显示，独立中心评估确认的ORR为50%，mPFS达10个月，mOS达19个月^[79]。2024年AACR会议上公布了DESTINY-Lung05研究的研究结果，结果显示，独立中心评估的ORR达58.3%，mPFS尚未达到，12个月的PFS率达到55.1%，说明超过1半的患者中位PFS将超过1年，OS尚未成熟^[80]，期待未来更成熟的随访数据的公布，提供中国人群长期随访的积极数据。

SHR-A1811是国内自主研发的以HER2为靶点的ADC药物，已被CDE纳入突破性治疗品种，其中包括用于治疗HER2突变的晚期NSCLC。2023年AACR会议上首次公布了SHR-A1811治疗HER2突变NSCLC的最新临床试验数据。针对HER2突变NSCLC后线治疗的研究中，SHR-A1811的ORR可达40%，mPFS可达10.8个月^[81]。2025年The Lancet Oncology公布了SHR-A1811治疗晚期HER2突变NSCLC的患者中Ⅱ期研究结果（HORIZON-Lung），该结果显示，HER2突变NSCLC后线患者接受SHR-A1811（4.8 mg/kg）治疗后，IRC评估的ORR达到73.4%，且在不同HER2突变类型、脑转移、既往HER2-TKI经治等亚组均获益，中位PFS 11.5个月，OS结果目前尚不成熟^[82]。期待更多数据公布为HER2阳性NSCLC患者治疗提供依据。

HER3在NSCLC中广泛表达，且与转移和较短的PFS相关。U31402-A-U102研究^[83]探索了HER3-DXd在EGFR-TKI治疗后耐药患者中的疗效，在78例既往接受过第三代EGFR TKI和铂类化疗的患者中实现了41%的ORR和6.4个月的中位PFS，延长中位OS至16.2个月。

TROP2是一个在包括肺癌在内多种恶性肿瘤中高表达的靶点，靶向TROP2的ADC药物种类丰富且在其他实体瘤中广泛获批，展现了良好的治疗潜力。Ⅲ期TROPION-Lung01研究^[84]在既往接受过治疗的晚期或转移性NSCLC患者中比较了Dato-DXd和多西他赛的疗效，实现了4.4个月的中位PFS（化疗为3.7个月）和12.9个月的中位OS（化疗为11.8个月），HR分别为0.75和0.94。特别需要关注的是，该研究发现非鳞状NSCLC亚组患者接受Dato-DXd可显著改善生存（HR分别为0.63和0.84），但在鳞状NSCLC亚组中并未实现更好的治疗效果（HR分别为1.41和1.32），提示鳞状亚组可能不适合接受Dato-DXd治疗。研究者认为这一结果可能与Dato-DXd连接子设计相关。鳞状和非鳞状并非特别明确的分层标准，未来还需进一步探索基因组改变来确定更明确的疗效响应患者分层。2024年ESMO Asia上公布的TROPION-Lung01/05研究的合并分析显示^[85]，Dato-DXd单药治疗在既往接受过EGFR-TKI和化疗治疗耐药后的EGFR突变晚期NSCLC患者中展现出了不错的疗效和安全性。截止2022年12月14日，在117例患者中，确认的ORR为42.7%，mPFS达5.98个月，mOS达15.6个月。2024年12月，美国FDA目前已经授予Dato-DXd 突破性疗法认证用于既往接受过EGFR-TKI和化疗治疗耐药的EGFR突变NSCLC的后线治疗，并已于2025年1月被纳入优先审评。希望Dato-DXd能够尽快获批，给医生和患者带来更多治疗选择。

国产芦康沙妥珠单抗在NSCLC中的表现也很亮眼，中山大学肿瘤防治中心方文峰教授开展的两项研究均展示了芦康沙妥珠单抗在NSCLC领域的治疗潜力。2024年AACR年会上一项Ⅱ期研究结果公布^[86]，在既往接受过中位3线治疗的NSCLC患者中，芦康沙妥珠单抗依然取得了总体43.6%的ORR、7.2个月的中位PFS以及22.6个月的中位OS。特别地，在EGFR突变患者中取得了相比野生型更优秀的生存数据。虽然跨试验比较需谨慎进行，但芦康沙妥珠单抗无疑展现了其优越性，其强大的抗肿瘤疗效与其新型接头和创新设计有关。2024年ASCO年会上，Ⅱ期OptiTROP-Lung01研究^[87]如约而至。方文峰教授公布了芦康沙妥珠单抗联合PD-L1抑制剂KL-A167用于晚期NSCLC一线治疗方案的分析数据。未经治且无可靶向基因驱动的晚期NSCLC患者非随机分组接受两个剂量方案后（1A：SKB264 5 mg/kg Q3W + KL-A167 1200 mg Q3W；1B：SKB264 5 mg/kg Q2W + KL-A167 900 mg Q2W）达到了48.6%的ORR和94.6%的DCR，中位PFS为15.4个月，其中1A组的6个月PFS率和ORR分别为69.2%和77.6%，1B组的6个月PFS为84.6%。芦康沙妥珠单抗联合ICI在初治晚期NSCLC患者中展示出有希望的治疗效果，未来进一步研究将选择Q2W给药方案。

【主编】

周彩存同济大学附属东方医院

【副主编】

陈海泉复旦大学附属肿瘤医院

李为民四川大学华西医院

刘宏旭辽宁省肿瘤医院

王洁中国医学科学院肿瘤医院

杨帆北京大学人民医院

钟文昭广东省人民医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

陈椿福建医大协和医院

陈克能北京大学肿瘤医院

陈克终北京大学人民医院

陈鹏天津医科大学肿瘤医院

陈智伟上海市胸科医院

崔久嵬吉林大学第一医院

董晓荣华中科技大学同济医学院附属同济医院

范云浙江省肿瘤医院

方文峰中山大学附属肿瘤医院

高树庚中国医学科学院肿瘤医院

胡坚浙江大学医学院附属第一医院

蒋峰江苏省肿瘤医院

李鹤成上海交通大学医学院附属瑞金医院

李强四川省肿瘤医院

廖永德华中科技大学同济医学院附属协和医院

刘安文南昌大学第二附属医院

刘晓晴解放军第307医院

柳影吉林省肿瘤医院

马少华北京大学肿瘤医院

马智勇河南省肿瘤医院

宋启斌武汉大学人民医院肿瘤中心

宋勇南京军区总医院

田子强河北医科大学第四医院

王群复旦大学附属中山医院

吴楠北京大学肿瘤医院

熊建萍南昌大学第一附属医院

徐世东哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

闫小龙空军军医大学唐都医院

杨浩贤中山大学肿瘤防治中心

姚煜西安交通大学第一附属医院

袁双虎安徽省肿瘤医院

岳东升天津医科大学肿瘤医院

张洪涛苏州大学医学院

张兰军中山大学肿瘤防治中心

张真发天津医科大学肿瘤医院

赵明芳中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

周清广东省人民医院

朱正飞复旦大学附属肿瘤医院

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