根据国家癌症中心发布的2022年中国恶性肿瘤流行情况分析报告，肺癌居我国恶性肿瘤发病、死亡首位^[1]。数据显示，2022年肺癌新发病例约106.06万，约占全部恶性肿瘤的22.0%。其中，男性新发病例约65.87万，女性新发40.19万，均为肿瘤发病之首。另外，肺癌也居中国恶性肿瘤死亡首位，2022年因肺癌死亡病例约73.33万，占全部恶性肿瘤死亡的28.5%。其中，男性肺癌死亡病例51.59万，女性21.74万，均为肿瘤死亡首位。肺癌作为中国恶性肿瘤中的主要类型，对公共卫生和患者生活质量造成了严重影响。为了应对这一严峻挑战，中国恶性肿瘤学科发展报告肺癌学科发展报告2024版旨在对2024年度肺癌研究进展进行全面梳理，厘清当前学科研究现状和争论焦点。该报告涵盖了预防、筛查、诊断、治疗、预后评估、新药研发等方面的最新研究，为临床医生和研究者提供指导。

肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC占肺癌总数的85%，包括腺癌（LUAD）、鳞癌（LUSC）等亚型。NSCLC因其异质性高、驱动基因突变多样（如EGFR、ALK、ROS1、MET等），精准治疗需求迫切；而SCLC恶性程度高、进展快，治疗手段长期依赖化疗和放疗，近年来免疫治疗逐步突破。本报告在第二章系统梳理了2024年度肺癌研究进展，涵盖预防、筛查、诊断、外科治疗、内科治疗及转化研究等多领域。第三章则聚焦学科发展趋势，包括Ⅲ期NSCLC治疗模式的革新、ADC及双抗药物的临床应用前景、适应性治疗策略的深化等，为未来研究方向提供指引。

2024年度肺癌研究进展

1. 肺癌预防与筛查研究进展

1.1 心血管疾病与肺癌之间存在双向关联

一项孟德尔随机化分析^[2]前瞻性跟踪了来自英国生物样本库队列的数据，旨在前瞻性地调查心血管疾病与肺癌之间的双向关联，以及这种关联是否因遗传风险水平而异。首次分析纳入45万余名基线时未患肺癌与47万余名基线时无心血管疾病参与者，使用Cox比例风险模型根据心血管疾病状态估计肺癌新发的风险比以及根据肺癌状态评估心血管疾病事件风险比。与无心血管疾病的参与者相比，心血管疾病患者的NSCLC风险比为1.49，LUSC为1.80，LUAD为1.25。按吸烟状况分层后，在既往吸烟者（HR：1.44）和当前吸烟者（HR：1.38）中观察到心血管疾病与肺癌风险的显著关联，但在从不吸烟者中未观察到（HR：0.98）。心血管疾病与每个遗传风险水平的肺癌风险相关（Pheterogeneity：0.336）。在第二次分析中，记录了32974例心血管疾病事件病例。与无肺癌患者相比，NSCLC心血管疾病的HR为2.33，LUAD为3.66，LUSC为1.98。特别地，肺癌患者在高遗传风险水平下发生心血管疾病的风险很高（HR：3.79）。在孟德尔随机化分析中未观察到这些情况之间的因果关系。

心血管疾病与NSCLC风险增加相关，包括LUSC和LUAD。NSCLC尤其是LUAD，与更高的心血管疾病风险相关。对这种双向关联的认识可能会改善这两种疾病的预防和治疗策略，未来的临床需求将需要更加关注心脏肿瘤学。

1.2 类风湿性关节炎患者肺癌风险增加

基于韩国国家健康信息数据库人群的回顾性研究^[3]纳入119788名新诊断的类风湿性关节炎（RA）患者，通过Cox比例风险分析以估计肺癌的风险比，并通过年龄、性别、吸烟状况、饮酒、身体活动、收入水平、体重指数、糖尿病、高血压、血脂异常、慢性肾病、心肌梗死、中风、抑郁和间质性肺病（ILD）进行调整。与非RA人群相比，总体RA患者肺癌的校正HR为1.49。血清阳性RA（SPRA）患者的aHR为1.54，血清阴性RA（SNRA）患者的aHR为1.37，但以SNRA患者为参考，SPRA患者患肺癌的风险比没有统计学差异。亚组分析显示，吸烟会进一步增加RA患者相比非RA患者肺癌风险：从未吸烟组：1.31；既往吸烟（<20包年）组：1.22；既往吸烟（≥20包年）组：1.79；当前吸烟（<20包年）组：1.70；当前吸烟（≥20包年）组：1.87。此外，男性RA患者患肺癌的aHR增加高于女性RA患者（1.83 vs 1.20），男性SPRA患者患肺癌的风险高于SNRA患者（aHR：1.44），女性SPRA患者和SNRA患者中没有显著差异。

该研究在韩国人群中证实了RA患者患肺癌风险增加，血清学状态对肺癌风险的影响并不显著，男性相比女性RA患者肺癌风险增加更明显，当前吸烟和重度吸烟戒烟者肺癌风险增加更明显。ILD是RA的常见特征，也是肺癌的危险因素，但ILD本身不会协同增加RA患者肺癌风险。

1.3 亚洲吸烟者肺癌风险预测模型——上海模型

由于缺乏适用于识别高危亚洲吸烟人群肺癌风险的有效工具，亚洲个性化肺癌风险评估有待改良。该研究^[4]对11个西方肺癌预测模型进行了外部验证，并使用上海男性和女性健康研究（SMHS和SWHS）中中国常吸烟者的数据拟合了两个绝对风险模型——上海肺癌发病率模型（Shanghai-LCM）和上海肺癌死亡模型（Shanghai-LCDM），并使用亚洲队列联盟（ACC）的19个前瞻性队列评估了各模型的性能。研究将随访时间缩短为10年，纳入的预测因素包括社会人口学因素（年龄、性别、教育程度）、BMI、慢性阻塞性肺病病史、肺癌家族史（一级亲属肺癌病例数）、吸烟史（吸烟状况、每天吸烟量、总吸烟年数、吸烟包年数、戒烟后年数）。西方模型在区分亚洲人群的肺癌病例和非病例方面表现中等，LCDRAT的AUC最高（0.71），其次是LCRAT（0.69）；PLCOm2012的E/O最佳（1.06）。然而，这些模型大大低估了很久以前戒烟或低强度吸烟的亚洲人的肺癌风险。例如，戒烟20年以上的人群中PLCOm2012、LCRAT和LCDRAT的E/O分别只有0.48、0.55和0.60，每天吸烟少于10包和吸烟少于10包年的人群中PLCOm2012的E/0分别只有0.19和0.24。Shanghai-LCM和Shanghai-LCDM显示出良好的内部效度，AUC分别为0.78和0.80。在外部效度方面，上海模型在辨别力方面略有改善（AUC分别为0.70和0.72）。在少于10包年吸烟和戒烟超过20年的人群中，预测性能大大提高，E/O比率在0.88~1.15之间，AUC在0.69~0.77之间。

值得注意的是，目前诊断患有肺癌的亚洲吸烟者中只有75%符合新的USPSTF筛查标准，不到一半的亚洲戒烟肺癌患者有资格接受LDCT筛查。此外，20%的亚洲吸烟者一生中吸烟包年少于10，25%的前吸烟者在20年前戒烟。USPSTF指南对亚洲人群来说不够实用，无法识别有风险的亚洲前吸烟者。在高危人群中，上海模型总体上有高估的倾向，但对于低强度吸烟或长期戒烟的亚洲人来说，预测性能大大提高。研究并未纳入其他新出现的风险因素比如肺功能、烹饪燃料和室外空气污染等，未来进一步研究还应考虑评估血液生物标志物是否可以增强风险预测。该研究结果表明，必须为高危但不符合当前LDCT筛查标准的个体制定预防策略，以降低该人群肺癌潜在风险。

1.4 不吸烟者肺癌LDCT筛查方案可有效检出浸润性肺癌

随着烟草控制工作的推进，肺癌患者中从不吸烟者、轻度吸烟者且长期戒烟患者的比例升高。但目前LDCT筛查标准遗漏了大量该人群的病例^[5]。TALENT研究^[6]在台湾17家医院进行了一项多中心、前瞻性队列研究，纳入胸部X光检查阴性、年龄55~75岁、从未吸烟或吸烟少于10包年且戒烟超过15年、烹饪指数110以上或在不使用通风的情况下烹饪的参与者。参与者在基线接受LDCT，随后每年接受1次持续2年，随后每2年接受一次持续6年，每次LDCT检查时进行随访评估。阳性结果定义为平均直径大于6 mm的实性或部分实性结节或平均直径大于5 mm的纯磨玻璃结节。肺癌诊断由侵入性手术确定。在12011名参与者中17.4%的参与者基线阳性，2.6%确诊肺癌，77.4%为Ⅰ期。这些患者中2.1%为浸润性肺癌，0.5%为原位腺癌。有肺癌家族史的参与者浸润性肺癌检出率高于无肺癌家族史的参与者（2.7% vs 1.6%），且随年龄增长而显著增加。原位腺癌的检出率保持稳定。多变量分析表明，女性、肺癌家族史、年龄超过60岁与肺癌和浸润性肺癌风险增加相关；被动烟草暴露、烹饪指数高、无通风烹饪及既往慢性肺病史与肺癌风险无相关性。LDCT扫描阳性对肺癌诊断的敏感性为92.1%，特异性为84.6%，阳性预测值（PPV）为14.0%，阴性预测值（NPV）为99.7%。

对有其他风险因素的不吸烟者，LDCT扫描具有较高的浸润性肺癌检出率，但可能发生过度诊断，特别是在被诊断患有原位腺癌的参与者中。在不吸烟个体中，一级亲属肺癌家族史会随年龄增长增加肺癌风险和浸润性肺癌发病率，需要考虑进一步优化该人群LDCT筛查策略。

2. 肺癌诊断研究进展

2.1 适合中国人群的C-Lung-RADS肺结节风险分级及精准管理策略

LDCT在肺癌筛查中的广泛实施导致肺结节检出率增加，而这些肺结节的肿瘤风险评估就成为当前的主要挑战。四川大学华西医院李为民教授团队开发的C-Lung-RADS是一个分类驱动的中国肺结节报告和数据系统^[7]，利用中国45064例病例的体检队列构建整合影像学信息、人口学特征和随访数据的多维系统。该系统确定了6、10和18 mm作为四种风险类型实体结节的临界值，6和20 mm作为三种风险类型亚实性结节的临界值，强调了亚实性结节与实性成分相关的进展风险。在内部测试数据集上，C-Lung-RADS实现了优秀的性能，AUC显著优于单维方法（0.918 vs 0.881），敏感性也从79.6%提高至85.1%。在外部测试数据集中，同样取得了相似的结果，AUC值从0.924提升至0.927，敏感度从64.3%提高至85.6%。在内部测试数据集中，C-Lung-RADS和Lung-RADS v2022检测到的高危人群（风险等级为3）的比例分别为2.9%和1.4%，极高危人群（风险等级4）的比例分别为19.3%和13.6%，敏感性分别为79.9%和60.3%，误报率（FPR）分别为8.2%和5.1%。而在外部测试数据集中，高危人群的比例分别为4.4%和1.3%，极高危人群的比例分别为11.7%和8.5%，敏感性分别为87.1%和63.3%，FPR分别为5.9%和4.4%。整体来看，C-Lung-RADS与临床诊断相当，更适合中国人群肺结节风险分层，真阳性值更高。

C-Lung-RADS建议低风险结节（标签1）进行年度监测，标签2和3建议每半年和每季度进行一次随访，标签4需要立即采取临床行动。通过精确的风险分层和量身定制的风险管理为基础，C-Lung-RADS最大限度地减少了低风险病例的侵入性手术，并建议对极高风险结节进行及时干预以避免诊断延误，有助于在常规检查和筛查中更有效地诊断肺癌。

2.2 无需标注的“DeepGEM”AI模型可通过常规HE病理图像预测肺癌突变基因

基因突变是肺癌发生发展的重要原因，精准检测患者的驱动基因突变对指导临床个体化治疗意义重大。传统基因检测技术面临耗时耗力、成本高昂、对组织样本质量要求较高等方面挑战，限制了其在广泛患者群体，尤其是资源匮乏地区患者中的应用。为解决这一困境，广州医科大学第一附属医院梁文华教授团队利用弱监督学习技术开发了“DeepGEM”的人工智能模型^[8]，并使用来自中国16家医疗机构及公共数据库癌症基因组图谱（TCGA）的肺癌患者病理图像和多基因突变数据进行模型训练和测试验证。在内部测试集中，切除活检样本的基因突变预测AUC范围为0.90至0.97，准确值介于0.91至0.97；抽吸活检样本的AUC范围为0.85至0.95，准确值介于0.79至0.99。在15家多中心外部测试集中，切除活检样本的基因突变预测AUC范围为0.8至0.91，准确值范围为0.79至0.95；对于抽吸活检样本，AUC在0.76至0.87之间，准确值介于0.76至0.97。TCGA数据集中，AUC范围为0.82至0.96，准确值范围为0.79至0.95。此外，模型还生成了基因突变空间分布热图，用以揭示特定基因突变组织学特征与不同组织亚型之间的相关性。

基于多实例学习算法的DeepGEM模型在测序基因突变方面展现了强大的泛化能力，验证了AI技术在肺癌精准医疗的巨大潜力，为肺癌患者提供了一种高效、经济、及时的基因突变检测新方法。

2.3 ctDNA指导晚期NSCLC个体化治疗

目前，具有驱动基因变异的晚期NSCLC患者的标准治疗方案是持续靶向治疗至疾病进展或无法耐受的毒性。为改善该群体患者的经济负担和累积药物毒性，广东省人民医院吴一龙教授开展了一项前瞻性非随机对照试验^[9]，验证了治疗中断不会影响既往TKI再治疗的疗效，表明基于ctDNA等生物标志物的适应性TKI降阶梯对局部巩固治疗后无病变且ctDNA阴性的患者是可行的，有望为晚期NSCLC患者提供降级治疗策略。这些患者中有23%不需要额外TKI治疗（A组），52%在疾病进展前接受ctDNA或癌胚抗原指导的TKI再治疗（B组），25%的患者因疾病进展接受TKI再治疗（C组）。这些患者均停止TKI治疗并每3个月随访一次，若出现疾病进展、可检测到ctDNA或CEA水平升高，则接受TKI再治疗。中位随访时间为19.2个月（3.8~29.7个月），中位总治疗中断持续时间为9.1个月，TKI再治疗反应率为96%，下一次治疗的中位时间为29.3个月。考虑到入组前的TKI治疗时间（12个月），总人群18.4个月的中位PFS超过了一线三代EGFR-TKI的参考PFS（19~22个月）。A组的患者虽未表现出积极的指标但可以实现长期治疗中断，该组代表了“惰性”患者群体，可能会从适应性治疗策略中获益。B组中位累积无治疗间隔为8.8个月，可能会减轻患者经济负担、减少毒性并改善生活质量。有必要进一步确定C组患者的临床病理特征和生物标志物。该研究结果表明，药物假期可以给至少75%的驱动基因突变患者带来获益，并推迟耐药9个月。

对于无靶向突变的晚期NSCLC患者，免疫检查点抑制剂联合化疗已成为标准一线治疗，但仍有一部分患者无法从联合治疗中获益。因此，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队建立了基于血液的基因组免疫亚型（bGIS）方案^[10]，前瞻性地收集和分析了CHOICE-01Ⅲ期研究的460例NSCLC患者的ctDNA样本，并在两项独立的Ⅲ期研究（RATIONALE 304和RATIONALE 307）中进行了验证。为对ctDNA阳性群体进一步分层，研究者整合了遗传改变、血源性TMB（bTMB）、肿瘤内异质性（ITH）、染色体不稳定性（CIN）等因素，将ctDNA可评估人群分为三个bGIS：治疗前ctDNA阴性（bGIS-1），携带任何有利的ICI特征（bGIS-2）和不携带ICI有利特征（bGIS-3）。只有bGIS-2在联合治疗后表现出PFS和ORR改善。bGIS-1的生存曲线分离仅在10个月后出现，二者中位PFS数值相似且bGIS的ORR并不明确支持联合治疗（61.8% vs 57.6%）。只有bGIS-2从ICI中获得OS优势，其余两个亚组的联合或不联合治疗OS结局相似。组织学亚型对OS也有影响，非鳞状亚型中仅bGIS-2显示出显著PFS和OS获益，而鳞状亚型中仅bGIS-2显示出PFS获益。对于易从ICI中获益的bGIS-2，应优先考虑一线化疗加用PD-1抑制剂。受DIREct-On模型启发，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授团队建立了一个多模式模型^[11]，整合了ctDNA的早期变化、归一化的bTMB和第一次RECIST反应来为接受ICI治疗的NSCLC患者提供准确、无创、早期的持久获益预测。该模型纳入RECIST反应，提高了模型性能（外部验证集的AUC为0.887，敏感度94.7%，特异性为85.3%，准确度为90.3%）。和DIREct-On模型相比，该模型并未观察到CD8+ T和其他免疫细胞在实现或未实现ICI持久临床获益的患者之间存在显著差异，可能与本研究中大多数患者接受了ICI联合化疗且经历了COVID-19大流行有关。

2.4 循环微生物组DNA可用于肺癌早期诊断和复发预测

LDCT扫描是目前较为有效的肺癌筛查方式，但其假阳性、辐射暴露和成本限制了其作为早期筛查方法的应用。不同的微生物特征作为各种肿瘤的诊断和预后生物标志物具有潜在临床意义，但肺癌中的循环微生物组（cmDNA）谱尚未得到充分探索。因此，本研究对肺癌患者和健康对照组的血浆进行了全基因组测序，开发了诊断模型和复发模型^[12]，诊断模型实现了在独立验证数据集中87.7%的灵敏度、79.4%的特异性和83.2%的AUC，复发模型则具有72.7%的敏感性、84.6%的特异性和88.1%的AUC。研究共纳入416名参与者，其中315人构成检测模型的1个训练队列和2个独立验证队列。验证队列Ⅰ以早期疾病为主（Ⅰ期，45/48），验证队列Ⅱ中的患者均处于晚期（Ⅲ~Ⅳ期，33/33）。诊断模型在两个队列中的AUC分别为92.1%和97.2%，灵敏度分别为87.5%和87.9%，特异性分别为75%和90.0%。特别地，该诊断模型对极早期（Ⅰ期）和小尺寸（<1 cm）肿瘤具有较高的敏感性，分别为86.5%和87.1%。此外，研究者还构建了早期肺癌复发模型，并进行了5倍交叉验证。在测试集中，该模型实现了71.3%的灵敏度和84.6%的特异性，AUC为80.9%。研究利用覆盖深度5×的全基因组测序数据进行模型构建，有效降低了模型成本。即使数据覆盖深度为1×，模型性能依然稳健。通过分析，有315个分类群的cmDNA在肺癌患者中显著改变，其中一些分类群例如放线菌和不动杆菌，已被证明与肺癌进展显著相关。毗邻颗粒链球菌在肺癌患者中显著丰富。此外，γ变形菌门也被证明与NSCLC患者对ICI的治疗反应不佳相关。cmDNA容易受到参与者生活方式、饮食以及抗生素治疗等因素的影响，未来还需进一步表征未知的生物学混杂因素。

3. 肺癌外科及围手术期治疗进展

3.1 纯实性NSCLC患者接受肺段切除术的生存获益受年龄和性别影响

NSCLC患者特别是纯实性NSCLC患者接受肺段切除术可延长OS，其中的临床原因仍不清楚。因此，本次分析^[13]根据JCOG0802/WJOG4607L试验数据，探索肺段切除术的生存获益为何优于肺叶切除术。在1106例患者中，553名患者薄层CT表现为纯实性、小病灶（≤2 cm），274名患者接受肺叶切除术，279名患者接受肺段切除术。患者年龄20-85岁，男性347名，女性206名。肺段切除术组和肺叶切除术组的5年OS率为92.4% vs 86.1%（HR：0.64）；5年RFS率为82.0% vs 81.7%（HR：1.01）；局部区域复发率为8% vs 16%。多变量Cox回归分析显示，70岁以上患者接受肺段切除有更好的OS和RFS率，而70岁以下患者接受肺段切除RFS更差，OS差别没有显著性。此外，男性患者接受肺段切除有更好的OS，而女性患者接受肺叶切除有更好的RFS。

这项事后补充分析显示，纯实性NSCLC患者接受肺段切除术具有生存获益，具体与患者的年龄和性别有关。未来需进一步研究确定纯实性NSCLC肺段切除术的临床适应证。

3.2 可切除NSCLC围术期治疗模式优化

术前免疫化疗新辅助+术后免疫辅助治疗的“夹心饼”模式已成为可切除NSCLC患者围术期治疗的主流模式。

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授于2024年AACR大会上公布IMpower010亚洲患者5年随访数据分析^[14]。作为辅助免疫治疗的先驱，IMpower研究的患者术后接受1~4个周期的双药化疗后接受16个周期的阿替利珠单抗或标准维持治疗。在亚洲亚组中，PD-L1 TC≥1%的Ⅱ~ⅢA期人群中的OS均未达到，分层HR为0.73。此外，阿替利珠单抗组对比最佳支持治疗组的中位DFS分别为42.3个月和31.4个月，HR为0.63，与全球人群获益趋势保持一致。广东省人民医院吴一龙教授也在The New England Journal of Medicine发表了阿来替尼辅助治疗ALK阳性NSCLC患者的2年生存分析报告^[15]。持续2年的阿来替尼辅助治疗相比4个周期的含铂辅助化疗显著改善了DFS，两年DFS分别为93.8%和63.0%，3年DFS分别为88.3%和53.3%，疾病复发死亡的HR为0.24。此外，阿来替尼还展现出优秀的CNS转移控制，CNS疾病复发死亡的HR为0.22。

上海交通大学附属胸科医院陆舜教授的Neotorch研究^[16]采用特瑞普利单抗或安慰剂联合铂类化疗3个周期作为新辅助治疗方案，术后特瑞普利单抗或安慰剂联合铂类化疗1个周期后特瑞普利单抗或安慰剂最多13个周期作为辅助治疗方案。中期分析纳入404例Ⅲ期NSCLC患者，特瑞普利单抗组和安慰剂组的手术率分别为82.2%和73.3%，分别有95.8%和92.6%的患者实现R0切除。接受维持治疗的比例分别为71.8%和64.4%。相比于安慰剂15.1个月的中位EFS，特瑞普利单抗组的中位EFS不可估计，HR为0.40。1年EFS分别为84.4%和57.0%，2年EFS分别为64.7%和38.7%。手术切除后分别有48.5%和8.4%的患者发生MPR，24.8%和1.0%的患者实现pCR。所有MPR和pCR患者均有EFS改善，所有关键亚组中特瑞普利单抗均带来EFS改善，但对于非MPR或pCR的患者，似乎特瑞普利单抗并未提供EFS益处。

天津医科大学肿瘤医院王长利教授的RATIONALE-315研究^[17]采用替雷利珠单抗或安慰剂联合铂类双药化疗作为新辅助方案，替雷利珠单抗或安慰剂作为辅助治疗方案，显著提高了EFS，分层风险比0.56。MPR率分别为56.2%和15.0%，pCR率则分别为40.7%和5.7%。该高MPR和pCR率刷新了既往研究最高水平，在数值上均为同类研究最高。亚组分析表明，不论PD-L1表达水平或患者组织类型，替雷利珠单抗联合化疗均可使患者显著获益。王长利教授的另一项围术期依沃西单抗单药或联合化疗的Ⅱ期AK112-205研究结果在2024年WCLC大会上公布^[18]。研究招募了Ⅱ~ⅢB期NSCLC患者，分别接受新辅助依沃西单抗单药（20 mg/kg）、依沃西单抗（20 mg/kg或30 mg/kg）联合化疗治疗3~4个周期，术后接受最多16个周期的依沃西单抗或安慰剂辅助治疗最多16个周期。两个队列的手术完成率分别为90.9%和79.6%，MPR率分别为60.0%和71.8%，pCR率分别为30%和43.6%。亚组分析中，鳞癌患者的病理反应较好，MPR和pCR率分别为83.3%和53.3%。将依沃西单抗剂量增加后，联合治疗组MPR率从70.0%增加至73.7%，pCR率从40%增加至47.4%，安全性相似。依沃西单抗的围术期耐受性良好，并未导致手术取消或延迟。依沃西单抗单药或联合化疗对可切除NSCLC患者有较好的病理反应，特别是在鳞癌中效果更佳。该国产创新双抗从晚期走进围术期，为更多肺癌患者带来治愈希望。

此外，CheckMate77T研究^[19]采用纳武利尤单抗或安慰剂+铂类化疗4个周期作为新辅助治疗、术后纳武利尤单抗单药1年作为辅助治疗的ⅡA~ⅢB期患者围术期治疗方案，KEYNOTE-671研究^[20]采用帕博利珠单抗+顺铂为基础的化疗作为新辅助治疗、手术13个周期的帕博利珠单抗作为辅助治疗的ⅡA~ⅢB期患者围术期治疗方案都取得了类似的结果，支持免疫“夹心饼”模式用于可切除NSCLC患者围术期治疗。NADIM研究的5年随访数据^[21]展示了围术期化免新辅助+免疫维持治疗的长期生存益处，同时未观察到意外的长期毒性。虽然作为Ⅱ期单臂研究存在一定局限性，但结果支持pCR后持续5年的生存获益以及辅助治疗依从性在非完全病理反应的患者预后中的潜在益处。

3.3 在肺癌围术期治疗中，pCR和MPR是否可以作为EFS和OS的替代终点？

EFS是肺癌围手术期临床研究中OS的一个常用的替代终点，用于减少临床研究的样本量、成本和随访数据。目前多项研究均证实了在围术期免疫治疗中，病理反应与EFS获益之间存在关联。但pCR和MPR是否可以作为EFS和OS的替代终点这一问题仍悬而未决。2024年Journal of Thoracic Oncology发表一篇文章^[22]分析了2385例患者数据，发现无论何种治疗导致pCR或MPR，都可增加患者2年EFS率，相关性为强，决定系数（R²）分别为0.82和0.81，线性回归斜率（β）分别为0.96和0.64，OR分别为0.12和0.11。然而，pCR和MPR与2年OS之间的相关性均为中等但并不精确，R²分别为0.55和0.52，OR则分别为0.58和0.61。其次，pCR与MPR与EFS的HR改善之间的关系也是中等但并不精确，β分别为0.26和0.18，决定系数分别为0.58和0.61。OS的变化可能与更多潜在因素有关。此外，病理反应与EFS的HR之间的相关性也是中等但不精确。若想显著降低HR，临床研究必须进一步提高pCR和MPR率。为进一步探索病理反应与预后的关系，2024年Nature Medicine上的一项研究^[23]分析了CheckMate816研究采集的病理样本，解析了超出pCR和MPR的病理反应对EFS的影响。分析结果指出，原发肿瘤（PT）的残余活肿瘤（RVT）与EFS具有显著相关性，其中RVT-PT每增加1%，EFS的HR增加0.017。CheckMate816中纳武利尤单抗的加入显著提高了患者的pCR-PT率（32.6% vs 4.0%）。在纳武利尤单抗组中，病理反应深度（%RVT-PT）与EFS改善相关，对患者2年EFS率的AUC为0.74。RVT-PT为0-5%、>5-30%、>30-80%和>80%的患者的2年EFS率分别为90%、60%、57%和39%。在化疗组中的分析受到%RVT-PT病理反应范围狭窄和2年时患者存活较少的限制，AUC只有0.54。其次，研究还发现免疫药物的加入未影响肿瘤坏死情况，坏死与RVT-PT和PT消退也没有关联。此外，淋巴结受累与否并不影响pCR-PT与MPR-PT与EFS之间的关系。只要实现淋巴结CR，患者生存就与没有淋巴结受累的患者相当。

综合来看，尽管pCR和MPR是有希望的潜在终点，但它们目前还存在诸多不足，不能成为当前临床试验中OS的充分替代指标。但是，病理反应用于指导患者治疗已经在临床中展现出独特的应用价值，一些新技术的加入也进一步改善了其功效。例如，一项研究分析了LCMC3试验中的患者切除标本进行组织病理学评估的病理反应（PathR），并由基于指南的视觉技术开发了一个卷积神经网络模型^[24]。该模型的类别间相关系数为0.87，MPR一致性为92.1%。相比无MPR，有MPR的患者的EFS和OS都有延长，HR分别为0.30和0.14。该研究为临床协助病理评估提供了有力工具，证明了影像学测量的肿瘤直径变化与病理退缩有很好的相关性，说明影像学可用于预测单药新辅助治疗的效果。此外，该研究展示了驱动基因阳性患者的数据，8例患者无一获得MPR，提示该类患者不适合免疫单药新辅助治疗方案。

3.4 肺癌围术期治疗“去化疗”的探索

化疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也存在一定的损伤作用，因此严重影响了患者的生活质量。约20%的患者无法完成免疫联合化疗的新辅助治疗。因此，探索“去化疗”是改善患者生活质量、提高患者治疗依从性的重要策略。而且，免疫联合化疗可能会掩盖掉ICI对单个患者的突出疗效，并且使部分响应良好的患者忍受不必要的化疗药物暴露。为解决该临床挑战，NEOpredict-Lung研究^[25]对比了新辅助纳武利尤单抗联合或不联合瑞拉利单抗治疗可切除NSCLC，以期提高响应率和耐受性。该研究纳入60例未经生物标志物选择的初治可切除NSCLC患者，随机接受两次术前剂量的纳武利尤单抗联合或不联合瑞拉利单抗治疗。所有的患者均安全完成新辅助治疗并接受手术，达到了主要终点。其中95%的患者为R0切除，1例患者接受了R1切除，2例患者术中检测到胸膜癌变。术后30例患者接受了标准术后化疗，其余患者没有接受进一步辅助治疗。根据RECIST 1.1，纳武利尤单抗组患者的PR率为10%，纳武利尤单抗+瑞拉利单抗组则为27%。两组的pCR和MPR分别为13% vs 17%和27% vs 30%。随访12个月时，单药组的12个月DFS和OS率分别为89%和93%，联合组则为93%和100%，所有达到MPR的患者均未复发。该研究未在基线时观察到CD8⁺和CD8⁺ GrzB⁺外周血T细胞和病理反应之间的关联，但在免疫治疗4周后反应者上述两种免疫细胞在外周血中显著增加。此外，与没有MPR的患者相比，MPR患者肿瘤浸润免疫细胞中CD16⁺中性粒细胞、CD14⁺单核细胞和CD4⁺ CD25⁺调节T细胞数量较少。除了LAG-3，CTLA-4也是常见的联合靶点。CheckMate816研究的探索性亚组对比了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或化疗用于术前新辅助治疗的效果^[26]。221例患者随机接受3周期纳武利尤单抗加1周期的伊匹木单抗或3周期化疗，两组的pCR率分别为20.4%和4.6%，手术率类似。中位EFS分别为54.8个月和20.9个月，3年EFS率分别为56%和44%，三年OS率分别为73%和61%。两组间的EFS曲线在早期存在交叉，高级别毒性发生率较低，化疗组3~4级不良事件更多。尽管化疗和ICI之间存在明显相互作用，但并非所有的NSCLC患者都需要化疗的额外毒性来发挥ICI的治愈潜力。上述研究为可切除NSCLC患者进一步分层和去化疗提供了指引。

3.5 EGFR突变NSCLC患者的新辅助治疗探索

鉴于我国肺癌患者EGFR突变率较高以及ICI对EGFR突变患者益处不足，EGFR突变NSCLC患者急需优化新辅助治疗方案。一项Ⅱ期研究^[27]使用奥希替尼作为可切除Ⅰ~ⅢA期EGFR突变NSCLC患者新辅助治疗方案，术前口服奥希替尼2个周期，手术率达89%。其余患者转为根治性放化疗。然而，该研究并未达到MPR终点，ORR为52%，未观察到pCR，MPR为15%。虽然未达到MPR终点，但MPR与否并未显著影响患者DFS、EFS和OS，只有病理消退超过50%的患者显示出DFS和OS改善。此外，是否接受辅助奥希替尼治疗也未显著影响HR。RBM10突变与病理消退小于50%相关，若同时存在TP53突变，则与较差的DFS和OS相关。由于TKI的主要作用可能是延缓肿瘤的增殖和转移，而不是根治，因此TKI用于新辅助和辅助治疗可能无法改善OS。该试验结果未显示出MPR比单独化疗存在优势，未来研究可能会考虑奥希替尼+铂类双药，以期实现与EGFR野生型NSCLC患者新辅助化疗+ICI方案相匹配的MPR率和pCR率。广东省人民医院钟文昭教授的NEOTIDE/CTONG2104研究^[28]采用信迪利单抗和含铂双药的新辅助方案，在完成新辅助治疗并接受手术的患者中实现了78%的PR和22%的SD，56%的患者实现病理降期。接受手术的患者MPR率为44%，22%接近pCR（RVT为1%），但无pCR。在EGFR突变亚型中，敏感、外显子20插入和不常见突变的MPR分别为30%、75%和50%。EGFR亚型和PD-L1表达在MPR和非MPR患者中并没有表现出显著差异，但MPR组肿瘤负荷明显更高。本次研究将患者分为三组：高度耐药、中度反应（仅放射学反应）和免疫敏感（深刻病理反应）患者。尽管样本量较小，但CCR8⁺ Treg高浸润和扩增以及CXCL13⁺ Tex低扩增是对新辅助免疫化疗响应不佳的可行的分层特征，这部分患者可考虑其他治疗选择。此外，研究还发现残余肿瘤的高Trop表达为后续ADC治疗提供了机遇。

3.6 新辅助治疗增敏方案探索

虽然围术期ICI联合化疗显著提高了可切除NSCLC患者的反应率并减少复发率，但pCR和MPR率仍有改善空间，抗血管生成疗法也是有希望的增敏方案。抗血管生成疗法可改善免疫抑制性肿瘤微环境，或可以与ICI实现协同作用。为此，空军军医大学唐都医院闫小龙教授开展TD-NeoFOUR试验^[29]，采用3个周期安罗替尼+信迪利单抗+铂类化疗作为新辅助方案，信迪利单抗作为辅助方案。pCR和MPR在ITT人群中分别为57.8%和66.7%，在PP人群中则为63.4%和73.2%。该方案的手术率为91.1%，预估12个月OS率为97.7%。该疗法3~4级TRAE发生率为55.6%，其中4.4%的患者接受安罗替尼后出现空洞样病变，但未出现咯血。此外，肿瘤微环境动态变化证明了安罗替尼与ICI+化疗的协同作用，CD31⁺/NG2⁺细胞比率显著降低是血管正常化的关键指标。pCR患者肿瘤微环境中VEGF⁺细胞显著减少，CD4⁺ T细胞和CD39⁺ CD8⁺ T细胞浸润显著增加，M1巨噬细胞显著增加但M2巨噬细胞没有显著变化。作为免疫治疗有效性的预测因子，CD8⁺ T细胞中PD-1⁺ CD8⁺ T细胞的频率在pCR组中显著降低，但在非pCR组中增加。该研究作为新辅助抗血管生成治疗+化免治疗可切除NSCLC的首次报道，实现了优秀的pCR和MPR，并实现了87.8%的患者肿瘤降期。此外，未出现新的安全信号和增加手术并发症发生率也证明了该组合方法的可行性、有效性和安全性。

3.7 初始不可切除肺癌的转化治疗为患者提供更多希望

目前不可切除局晚期肺癌的治疗模式大局已定，但初始不可切除肺癌的转化后手术治疗也是一种有希望的治疗模式。广东省人民医院吴一龙教授团队在TRAILBLAZER研究中采取新辅助SHR-1701联合或不联合化疗治疗后进行手术或放疗的方案^[30]，在107例Ⅲ期不可切除NSCLC患者中达到了双终点，ORR达58%，18个月EFS为56.6%。在所有患者中，12例MPR，7例pCR，27例接受了手术并全部实现R0切除。其中ⅢA、ⅢB和ⅢC期的切除率分别为37%、26%和16%。这些患者中有81%接受了肺叶切除术，11%接受双叶切除术，4%接受了全肺切除术。接受手术和接受放疗的患者12个月EFS率分别为81.5%和61.3%，18个月分别为74.1%和57.3%，显示出转化治疗成功的患者有更好的生存获益。未来可能需要进一步优化转化治疗路径，相关转化方案研究可能彻底改变Ⅲ期NSCLC治疗模式。同济大学附属上海市肺科医院的姜格宁教授开展的新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗或阿帕替尼治疗最初不可切除的Ⅱ~Ⅲ期NSCLC患者研究也取得了阳性结果，并且首次明确定义了初始不可切除NSCLC概念^[31]。51例中接受卡瑞利珠单抗+化疗的患者（A组）手术率50.0%，接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼的患者（B组）手术率为42.9%，接受手术的患者均实现了R0切除。A组的MPR和pCR均为20.0%，B组则为55.6%和11.1%。两组ORR分别为33.3%和55.6%。经历22.4个月的中位随访期，A组中位EFS未达到，B组为16.8个月。此外，该研究分析了B组患者的基线肿瘤标本，发现TYROBP具有较好的治疗反应预测能力，其高表达与更好的生存获益相关。除此之外，反应者在IFN-γ反应、NK细胞介导的细胞毒效应和抗原加工呈递等过程非常活跃，CCL5和NKG7等T细胞相关基因表达活跃，T细胞受体互补决定区域3高表达。

目前，潜在可切除和不可切除NSCLC没有统一界限，诊断高度依赖医生经验，因此很难做到同质化。对于最初不可切除的局部晚期NSCLC，可以考虑新辅助免疫治疗并在分期降级后重新评估手术的可行性，但相关研究仍比较稀缺。此外，初始治疗降期后，患者是否接受手术也存在争议。由于不可切除手术疾病负担高，新辅助治疗后患者往往也需要接受积极手术（如全肺切除术），手术并发症风险高。在非手术治疗结果良好的情况下，似乎不应推荐患者冒此风险。上述两个研究中新辅助治疗后全肺切除率较低，有效增加患者生存获益。未来应进一步在更大规模的研究中探索可使患者安全接受手术的新辅助治疗方案和相关的预测生物标志物。

【主编】

周彩存同济大学附属东方医院

【副主编】

陈海泉复旦大学附属肿瘤医院

李为民四川大学华西医院

刘宏旭辽宁省肿瘤医院

王洁中国医学科学院肿瘤医院

杨帆北京大学人民医院

钟文昭广东省人民医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

陈椿福建医大协和医院

陈克能北京大学肿瘤医院

陈克终北京大学人民医院

陈鹏天津医科大学肿瘤医院

陈智伟上海市胸科医院

崔久嵬吉林大学第一医院

董晓荣华中科技大学同济医学院附属同济医院

范云浙江省肿瘤医院

方文峰中山大学附属肿瘤医院

高树庚中国医学科学院肿瘤医院

胡坚浙江大学医学院附属第一医院

蒋峰江苏省肿瘤医院

李鹤成上海交通大学医学院附属瑞金医院

李强四川省肿瘤医院

廖永德华中科技大学同济医学院附属协和医院

刘安文南昌大学第二附属医院

刘晓晴解放军第307医院

柳影吉林省肿瘤医院

马少华北京大学肿瘤医院

马智勇河南省肿瘤医院

宋启斌武汉大学人民医院肿瘤中心

宋勇南京军区总医院

田子强河北医科大学第四医院

王群复旦大学附属中山医院

吴楠北京大学肿瘤医院

熊建萍南昌大学第一附属医院

徐世东哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

闫小龙空军军医大学唐都医院

杨浩贤中山大学肿瘤防治中心

姚煜西安交通大学第一附属医院

袁双虎安徽省肿瘤医院

岳东升天津医科大学肿瘤医院

张洪涛苏州大学医学院

张兰军中山大学肿瘤防治中心

张真发天津医科大学肿瘤医院

赵明芳中国医科大学附属第一医院肿瘤内科

周清广东省人民医院

朱正飞复旦大学附属肿瘤医院

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