近年来，我国新药创新能力稳步提升、新药研发进展迅速，国产新药获批数量和开展临床试验数量都呈现加速上升态势，已初步形成在国内与进口新药同台竞争、努力寻求国际市场突破的新格局。2023年，国家药品监督管理局（NMPA）共批准39款国产新药，其中抗肿瘤药物占比最大，包括6个抗肿瘤1类化学新药，5个抗肿瘤1类生物新药，2个抗肿瘤1类细胞疗法新药。此外，有25个抗肿瘤1类化学药和15个抗肿瘤1类生物药提交上市申请。

当前，肿瘤免疫疗法仍然是抗肿瘤药物研究的研发热点。2023年全球有1个PD-1抑制剂和2个PD-L1抑制剂获批上市，其中，已上市PD-1抑制剂瑞弗利单抗在我国仍处于临床Ⅲ期研究阶段。2023年我国有2个PD-L1抑制剂阿得贝利单抗和索卡佐利单抗获批上市；与此同时，我国有2款嵌合抗原受体T细胞疗法(CAR-T)药物获批上市，分别为2023年6月30日获得NMPA批准的伊基奥仑赛和2023年11月8日获得NMPA批准的纳基奥仑赛。其中，伊基奥仑赛是我国首个获批的靶向B细胞成熟抗原的BCMA CAR-T疗法药物。未来，随着肿瘤免疫逐步向一线推进，肿瘤免疫治疗药物和靶向药的联用以及个性化治疗或将成为肿瘤患者治疗的关键和趋势。

除了首次获批的新药，2023年还有近70款新药在中国获批新适应证。获批新适应证的新药中，小分子药占比约63%，生物药占比约为37%。小分子药物仍然以蛋白激酶抑制剂为主，包括BTK抑制剂、JAK抑制剂、CDK4/6抑制剂等类型。生物药中抗PD-1/L1单抗类药物的新适应证数量占据了主导地位。在2023年，多款抗PD-1/L1单抗药物成功扩大了适应证范围，覆盖了更多类型的癌症，为患者提供了更多治疗选择。例如，康方生物/正大天晴、复宏汉霖、恒瑞医药、百时美施贵宝和阿斯利康等公司的10款抗PD-1/L1单抗获批新适应证，覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌、肝癌、胃癌、食管癌、淋巴瘤、胆道癌以及MSI-H或dMMR成人晚期实体瘤等领域。

特别值得一提的是，2023年中国创新药“出海”迎来历史新高，国内多款新药在海外获批上市。2023年10月，君实生物研发的PD-1抗体药物特瑞普利单抗获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，成为美国首个且唯一获批用于治疗鼻咽癌的药物；2023年11月，和黄医药原研的呋喹替尼获FDA批准用于治疗既往曾接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗血管内皮生长因子治疗以及抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的成人转移性结直肠癌患者，标志着我国自主研发抗肿瘤新药正式登上国际舞台。本文将对2023年度国内抗肿瘤药物的进展情况进行综合分析。

小分子激酶抑制剂

蛋白激酶抑制剂是分子靶向抗肿瘤药物最早取得临床成功的领域，也是当前已经上市的抗肿瘤分子靶向药物中占比最大的一类。过去二十年，蛋白激酶抑制剂在携带相关驱动基因的肿瘤治疗中取得了显著的临床获益，推动肿瘤药物治疗率先进入了精准治疗的时代。我国创新药物的发展起步较晚，早期主要是紧跟国际趋势，布局了大量的蛋白激酶抑制剂，并经历了靶标同质化严重、无序竞争的大浪淘沙阶段。近年来，随着临床研究的全面推进，一批蛋白激酶抑制剂在临床表现突出，相继获批上市，其中不乏具有同类最佳潜质的药物。

1.2 甲磺酸贝福替尼（商品名：赛美纳^®）是由益方生物科技（上海）股份有限公司研发的第三代强效、高选择性的小分子口服EGFR T790M抑制剂，能同时抑制EGFR敏感突变和T790M突变。继2023年5月31日获批NSCLC二线治疗后，2023年9月28日，甲磺酸贝福替尼获得中国NMPA批准，用于治疗具有EGFR外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，规格为25 mg口服胶囊剂。2023年12月，甲磺酸贝福替尼被纳入2023年版国家医保药品目录。此前，甲磺酸贝福替尼的Ⅲ期注册临床研究（IBIO-103研究）在The Lancet Respiratory Medicine杂志全文发表。该研究是一项比较甲磺酸贝福替尼与埃克替尼用于既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者的多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究。甲磺酸贝福替尼组的中位随访时间为20.7个月（IQR: 10.2-23.5），埃克替尼组为19.4个月（IQR: 10.3-23.5）。甲磺酸贝福替尼组的由独立审查委员会评估的中位无进展生存期为22.1个月（95%CI 17.9-不可估计[NE]），埃克替尼组为13.8个月（95%CI12.4-15.2）（风险比0.49 [95%CI 0.36-0.68], P< 0.0001）。甲磺酸贝福替尼在安全性上与既往报道的相关结果一致，未发现非预期的不良事件。尽管大部分受试者均会发生与治疗相关的不良事件，但大多数均为轻中度，最常见的与治疗相关的不良事件为血小板减少症、头痛、谷丙转氨酶（ALT）升高等，反应可耐受可控^[1]。

1.3 伏罗尼布（商品名：伏美纳^®）是由美国Tyrogenex公司研发的多靶点受体酪氨酸激酶（RET/KIT/PDGFR/VEGFR2/FLT3）抑制剂。2018年，贝达药业股份有限公司获得伏罗尼布全部适应证的国内外开发权益。2023年6月7日，伏罗尼布获得中国NMPA批准用于治疗肾细胞癌，规格为100 mg的口服片剂。与依维莫司联合，可用于既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的晚期肾细胞癌患者，主要通过抑制新生血管形成来发挥抗肿瘤作用。

1.4 伊鲁阿克（商品名：启欣可^®）是由齐鲁制药有限公司研发的受体酪氨酸激酶ALK/ROS抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型以及ALK抑制剂耐药突变的ALK激酶活性，以及不同融合类型ROS1激酶的活性。2023年6月27日，NMPA附条件批准伊鲁阿克用于治疗既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，规格为30 mg、60 mg的口服片剂。2023年12月13日，伊鲁阿克纳入国家医保目录。2024年1月16日，伊鲁阿克获批一线适应证，用于一线治疗ALK阳性的NSCLC。2023年2月BMC Medicine发表了伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC的II期研究（INTELLECT研究）数据，显示伊鲁阿克的ORR为69.9%，疾病控制率（DCR）为96.6%， mPFS为19.8个月。OS正在进一步观察中，初步数据显示，1年OS率为85.2%，2年OS率为57.9%。在基线脑转移患者中，使用伊鲁阿克治疗的颅内缓解率为64%^[2]。此前，我国已经有多款ALK抑制剂获批上市，与同类药物相比，伊鲁阿克的临床研究全部基于中国人群开展，总样本量远超同类产品中国患者人群中开展的临床研究的样本量，提示其临床使用剂量、有效性和安全性数据更能直接反映中国患者的情况。

1.5 舒沃替尼（商品名：舒沃哲^®）是由迪哲（江苏）医药股份有限公司研发的针对EGFR20号外显子插入突变（exon20ins）的蛋白激酶抑制剂，对约30种EGFR外显子20插入亚型都有抑制作用。虽然EGFR外显子20插入突变也是EGFR突变中常见的亚型，但是因其突变体结构独特，对既往上市的1-3代的EGFR抑制剂不敏感。2023年8月22日，中国NMPA附条件批准舒沃替尼用于治疗不耐受含铂化疗或既往经含铂化疗治疗后疾病进展的携带EGFR exon20ins的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者，规格为150、200 mg的口服片剂，是我国自主研发的首款EGFR exon20ins抑制剂。II期注册研究代号为WONKONG-6研究的临床发表在The Lancet Respiratory Medicine上发表，舒沃替尼单药治疗ORR为60.8%（95% CI，50.4%-70.6%），DCR高达87.6%（95% CI，79.4 %-93.4%）^[3]。在2023年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上，舒沃替尼一线治疗EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC患者的初步结果公布，舒沃替尼单药一线治疗的ORR为78.6%，mPFS为12.4个月。目前，舒沃替尼对比化疗一线治疗EGFR exon20ins突变的晚期NSCLC的全球Ⅲ期多中心研究（WU-KONG28研究）正在进行。

1.6 伯瑞替尼（商品名：万比锐^®）是由中美冠科生物技术（太仓）有限公司研发的c-Met抑制剂。2023年11月16日，伯瑞替尼获得中国NMPA附条件批准，用于MET ex14跳变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。2023年ESMO大会公布了关键II期KUNPENG研究的结果，伯瑞替尼在MET ex14跳变晚期患者中的ORR为75.0%，mPFS达到14.1个月，OS为20.7个月。安全性方面，最常见（≥20%）的治疗相关毒性为外周水肿（56.6%）、低白蛋白血症（22.1%）和低蛋白血症（19.5%），多为1/2级。

抗体和重组蛋白类生物药物

2.1 阿得贝利单抗（商品名：艾瑞利^®）是江苏恒瑞的子公司上海盛迪医药有限公司研发的一种人源化抗PD-L1单克隆抗体。2023年2月28日，阿得贝利单抗获得中国NMPA批准，联合卡铂和依托泊苷用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗，规格600 mg（12 ml）/瓶注射剂。与目前国内上市的进口的PD-L1抗体（IgG1抗体）不同，阿得贝利单抗是IgG4抗体，IgG4抗体没有补体依赖性细胞毒性（CDC）作用、抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用较弱。其次，阿得贝利单抗的抗体Fc段进行了改造，采用了234A/235A定点突变改造，消除了ADCC和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬（ADCP）作用，抗体更加纯净，安全性较好。阿得贝利单抗用于注册上市的临床III期研究（CAPSTONE-1研究）结果显示，相较于安慰剂联合化疗组，阿得贝利单抗联合化疗可显著改善患者的总OS达15.3个月（vs 化疗12.8个月），降低死亡风险28%，2年生存率达31.3%（vs 化疗17.2%），且具有良好的安全性，≥3级的irAE发生率均不超过1.8%，该研究结果发表在The Lancet Oncology上^[4]。

2.2 泽贝妥单抗（商品名：安瑞昔^®）是由浙江海正药业股份有限公司研发的靶向CD20的一种嵌合单克隆抗体。2023年5月17日，泽贝妥单抗获得中国NMPA批准，用于治疗CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指性（DLBCL、NOS）成人患者，与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）联合治疗，规格为100 mg（10 ml）/瓶注射剂。泽贝妥单抗能与B细胞表面CD20抗原特异性结合，通过ADCC等作用清除B细胞。与全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤的CD20单抗利妥昔单抗相比，泽贝妥单抗具有不同的一级氨基酸序列，抗原结合表位有所区别，功能活性也有所不同。在两者的“头对头”Ⅲ期临床研究中，泽贝妥单抗治疗弥漫大B细胞淋巴瘤初治患者的ORR非劣于利妥昔单抗组，且在6周期治疗结束时具有更高的CR，3年PFS率和OS率也呈现优于利妥昔单抗的趋势（78.0% vs 70.9%; 87.7% vs 83.1%）。

2.3 纳鲁索拜单抗（商品名：津立生^®）是由石药集团下属上海津曼特生物科技有限公司研发的一种全人源RANKL单克隆抗体。2023年9月6日，纳鲁索拜单抗获得中国NMPA附条件批准上市，用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人，规格120 mg（1.6 mL）/瓶注射剂。2023年12月13日，纳鲁索拜单抗被纳入国家医保目录。纳鲁索拜单抗是我国原研的全球首个IgG4 RANKL抑制剂，通过阻断RANKL与破骨细胞膜上受体RANK结合，抑制RANKL-RANK信号通路，从而抑制破骨细胞的分化、活化及功能活性。纳鲁索拜单抗可治疗与RANKL-RANK信号通路活化有关的骨质溶解及肿瘤生长等疾病，如骨巨细胞瘤、实体瘤骨转移、多发性骨髓瘤骨病、骨质疏松等。纳鲁索拜单抗的关键II期JMT103CN03研究和JMT103CN03-1真实世界研究显示，纳鲁索拜单抗治疗不可切除或手术困难的骨巨细胞瘤，肿瘤反应率高达93.3%，并呈现出高于地舒单抗组的趋势。同时，安全性良好，风险可控。

2.4 索卡佐利单抗（商品名：善克钰^®）是一种全人源的PD-L1单克隆抗体。2023年12月19日，索卡佐利单抗获得中国NMPA批准，用于治疗复发性或转移性宫颈癌，规格为100 mg（4 ml）/瓶的注射剂，是国产第4款获批上市的PD-L1单抗。索卡佐利单抗由美国Sorrento公司开发，2014年10月，李氏大药厂引进该产品在大中华区的开发和商业化权益。目前，索卡佐利单抗还在开展针对多种肿瘤的临床试验，包括复发性或转移性宫颈癌、联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌、联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期尿路上皮癌等。

2.5 埃普奈明（商品名：沙艾特^®）是由武汉海特生物制药股份有限公司研发的重组变构人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体蛋白，属于DR5/DR4激动剂。2023年11月2日，埃普奈明获得中国NMPA批准，联合沙利度胺和地塞米松用于治疗既往接受过至少2种系统性治疗方案的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。埃普奈明是目前全球唯一批准上市的DR4/DR5激动剂。埃普奈明可结合并激活肿瘤细胞表面的DR4/DR5，通过外源性细胞凋亡途径触发细胞内Caspase级联反应，从而发挥抗肿瘤作用。Ⅲ型临床试验（CPT-MM301研究）的结果表明，对于复发或难治性多发性骨髓瘤，搭配沙利度胺和地塞米松的埃普奈明存在明显的抗肿瘤活性，可延长患者的PFS和OS，并增加其ORR。此外，埃普奈明治疗结直肠癌、肺癌等实体肿瘤的临床研究中也在进行。

 抗体偶联药物

3.1 A166（商品名：舒泰来^®）是由四川科伦博泰生物医药股份有限公司研发的ADC药物，能够靶向HER2表达的肿瘤细胞，通过内吞作用进入细胞后，在胞内溶酶体中被切割并释放毒素分子，从而高效杀伤肿瘤细胞。目前可以获得公开数据是2023年发表的一项单臂、多中心、开放标签的I期试验（CTR20181301）的数据。共纳入了58例HER2阳性乳腺癌患者，试验结果显示，所有患者均可评估疗效，在4.8 mg/kg剂量组， ORR为73.91%，mPFS为12.3个月；在6.0 mg/kg剂量组，ORR为68.57%，mPFS为9.4个月^[5]。2023年5月，科伦博泰向NMPA提交了舒泰来的上市申请，适应症为既往经过二线及以上抗HER2治疗失败的HER2阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌。

3.2 SKB264（商品名：佳泰莱^®）是四川科伦博泰生物医药股份有限公司开发的靶向TROP2的ADC药物，是全球研发进展最快的TROP2 ADC之一。SKB264已获得了药品评审中心（CDE）的三个突破性疗法认定，分别是三阴乳腺癌、非小细胞肺癌和HR+/HER2-的乳腺癌。2023年12月，SKB264的上市申请获NMPA受理，针对既往经治不可切除的局部晚期/转移性三阴性乳腺癌成人患者。该申请是基于一项SKB264单药治疗用于2线及以上局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的多中心、随机、对照Ⅲ期临床研究（OptiTROP-Breast01)。2023年12月，科伦博泰生物在第46届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布了SKB264用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者II期拓展研究更新的临床研究结果。在59例经治的患者中，ORR为42.4%，其中有3例CR， DCR为76.3%，中位持续缓解时间（mDoR）为11.5个月，mPFS为5.7个月，mOS长达16.8个月，12个月和24个月OS率分别为65%和39.5%，近40%的患者可生存超过2年。在TROP2高表达（H-score > 200，n = 32）的患者亚组中，ORR为53.1%，mDoR为11.1个月，mPFS为5.8个月，mOS尚未达到，而12个月及24个月OS率分别为65.3%及57.3%。SKB264有望成为首个国产上市的TROP2 ADC药物。

3.3 ARX788是由浙江医药旗下新码生物研发的一款靶向HER2的ADC。ARX788识别并进入HER2阳性肿瘤细胞后，释放出微管蛋白抑制剂pAF-AS269，诱导肿瘤细胞生长停滞、死亡，从而实现抗肿瘤的效果。临床前数据表明，ARX788在HER2阳性乳腺癌和胃癌的体外和体内模型中表现出活性。具体来说，ARX788阻碍了所有5种HER2阳性细胞株的生长，包括2种对T-DM1具有抗性的胃癌细胞株^[6]。2021年1月，FDA授予ARX788在HER2+转移性乳腺癌中的快速通道认定，同年5月，NMPA授予ARX788在乳腺癌中的突破性疗法认定。基于ARX788针对HER2+局部晚期/转移性乳腺癌的关键II/III期临床数据，新码生物于2023年3月向CDE申请提前终止临床并提交上市。

CAR-T细胞治疗

4.1 伊基奥仑赛（商品名：福可苏^®）是由南京驯鹿生物技术股份有限公司和信达生物制药（苏州）有限公司研发的一种CAR-T，属于BCMA抑制剂。2023年6月30日，伊基奥仑赛获得中国NMPA附条件批准上市，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展，规格为20 mL/袋注射剂。伊基奥仑赛作为中国首个获批的BCMA CAR-T，具有全人源设计特异性靶向BCMA的CAR结构，能强效杀瘤，持久续存。关键Ⅱ期FUMANBA-1研究（NCT05066646）显示，既往接受过多线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤患者在接受伊基奥仑赛治疗后获得了深度持久的缓解。最新研究显示，微小残留病（MRD）是影响复发难治性多发性骨髓瘤长期预后的生物标志物。2023年国际骨髓瘤学会（IMS）年会报道了伊基奥仑赛治疗复发难治性多发性骨髓瘤的长期随访结果显示，在103例疗效可评估患者中，既往无CAR-T治疗史的ORR为98.9%，12个月PFS率为85.5%。根据已披露的疗效数据，伊基奥仑赛为患者提供深度、持续缓解，81.7%患者在回输后12个月依然保持MRD阴性。与未持续MRD阴性患者（持续MRD阴性<6个月）相比，持续MRD阴性患者（持续MRD阴性≥6个月和≥12个月）的PFS更长。伊基奥仑赛有望改变多发性骨髓瘤患者的治疗格局，为更多患者带来治愈的希望。

4.2 纳基奥仑赛注射液（商品名：源瑞达^®）是由合源生物科技（天津）有限公司研发的靶向CD19的CAR-T疗法。2023年11月8日，纳基奥仑赛获得中国NMPA附条件批准，用于治疗成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）。纳基奥仑赛注射液是通过基因修饰技术将靶向CD19的嵌合抗原受体表达于T细胞表面而制备成的自体T细胞免疫治疗产品。输注至体内后会与表达CD19的靶细胞结合，激活下游信号通路，诱导CAR-T细胞的活化和增殖并产生对靶细胞的杀伤作用。纳基奥仑赛注射液是在中国获批上市第四款CAR-T。此项新药上市获批是基于一项治疗成人复发或难治性B-ALL的单臂、开放、多中心关键性临床研究（NCT04684147）结果，根据在2022年12月进行的第64届美国血液学年会（ASH）上公布的部分临床研究结果，39例患者3个月内的ORR为82.1%，其中26例为CR（26/39，66.7%）；3个月时的ORR为64.1%，其中20例为CR（51.3%，20/39）。25例CR或CRi （形态学完全缓解而血细胞计数未完全恢复）患者中MRD阴性率分别为92.0%和100%。

我国在研的抗肿瘤1类化学药和生物药概况