2023年中国肿瘤靶向治疗学科前沿进展（新成果、新技术、大事记）

The New England Journal of Medicine：对于多线经治的KRAS G12C突变mCRC患者，Adagrasib+西妥昔单抗的ORR较Adagrasib单药治疗提高近1.5倍且毒性不叠加（KRYSTAL-1）^[39]

研究纳入中位既往3线经治的KRAS G12C突变mCRC患者，44例接受Adagrasib单药治疗，32例接受Adagrasib+西妥昔单抗治疗。主要研究终点为ORR和安全性。

Adagrasib单药治疗组中位随访20.1个月，中位治疗5.9个月；Adagrasib+西妥昔单抗组中位随访17.5个月，中位治疗7.3个月。Adagrasib单药治疗组和Adagrasib+西妥昔单抗组的对比：ORR：19% vs 46%；中位DoR：4.3个月 vs 7.6个月；中位起效时间：1.5个月 vs 1.4个月；中位PFS：5.6个月 vs 6.9个月；中位OS：19.8个月 vs 13.4个月。TRAE普遍可逆，常见的TRAE包括腹泻、恶心和疲劳。3~4级TRAE方面，单药治疗组和联合治疗组的发生率为34%和16%。

对ctDNA疗效的探索性分析显示，单药治疗组中16/29例（55%）和联合治疗组14/16例（88%）的患者在第2周期时KRAS G12C突变等位基因的血浆清除率≥95%。就两组的应答率与患者基线是否存在TP53或PIK3CA突变的问题，可以看出二者没有明显的关联。

The Lancet：抗血管生成类靶向药呋喹替尼治疗难治性晚期CRC可使患者死亡风险下降34%（FRESCO-2）^[40]

共有691例患者被纳入研究，按2：1比例被分至呋喹替尼治疗组（5 mg QD）或安慰剂组。研究主要终点为OS，次要终点为PFS。

中位随访时间达11.3个月时，与安慰剂组相比呋喹替尼显著延长了2.6个月的中位OS（7.4个月 vs 4.8个月），使患者死亡风险下降34%。中位PFS同样显著延长（3.7个月 vs 1.9个月，HR=0.32，P<0.0001）。且OS与PFS亚组分析均提示，各亚组患者均能从呋喹替尼治疗中显著获益。此外，在DCR上，呋喹替尼组的55%也显著高于对照组的16%。同时，呋喹替尼未发现新的安全性信号，治疗组患者的用药时间也比安慰剂组更长（3.1个月 vs 1.8个月），提示耐受性整体尚可。

The New England Journal of Medicine：KRAS G12C抑制剂GDC-6036在晚期或转移性CRC患者中获得29.1%的ORR（GO42144）^[41]

该研究旨在评估携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者，使用每日一次口服GDC-6036（剂量范围为50-400 mg）的作用。该临床试验共有137名患者（60例NSCLC、55例CRC和22例其他实体瘤）接受了GDC-6036治疗。

研究表明，在NSCLC患者中，53.4%的患者观察到确认缓解（95% CI：39.9-66.7），中位PFS为13.1个月（95% CI：8.8-无法估计）。在CRC患者中，29.1%的患者观察到确认缓解（95% CI：17.6-42.9），中位PFS为5.6个月（95% CI：4.1-8.2）。在其他实体瘤患者中也观察到缓解。循环肿瘤DNA的评估发现KRAS G12C变异等位基因频率下降，显示患者可能产生缓解。该研究亦识别出与divarasib耐药性相关的基因组变异。

ESMO 2023：信迪利单抗联合西达苯胺和贝伐珠单抗在MSS mCRC患者中具有良好的疗效和可耐受的毒性^[42]

中山大学肿瘤防治中心王峰教授团队在研究中招募了至少两种全身治疗失败或不耐受的MSS/pMMR mCRC患者，随机分为信迪利单抗+西达苯胺组（双联组）和信迪利单抗+西达苯胺联合贝伐珠单抗组（三联组）。主要终点是18周无进展生存率（18wPFS）。次要终点包括ORR、PFS、OS、DCR和安全性。

在2021年3月至2022年4月期间，23例和25例患者被随机分配到双联组和三联组。双联组18wPFS为17.4%，三联组为66.7%（P<0.0012）。双、三胞胎组的ORR分别为13.0%和44.0%，DCR分别为39.1%和72.0%。双联组的中位PFS为1.5个月，三联组的中位PFS为7.3个月（P=0.008）。三联组的中位总生存期尚未达到，而双联组的中位总生存期为18.9个月（P<0.41）。双联组最常见的TRAEs是蛋白尿（60.9%）、血小板减少（43.5%）和贫血（39.1%），三联组为血小板减少（72.0%）、蛋白尿（72.0%）和中性粒细胞减少（60.0%）。双联组中3级及以上TRAE发生7例（30.4%），三联组中发生13例（42.0%）。

NEJM：吴一龙教授团队发现5年OS率达88%！术后精准靶向辅助治疗为早期NSCLC带来治愈希望（ADAURA研究）^[8]

肺癌是我国第一大癌种，发病率和死亡率都位居恶性肿瘤的“双首”。对于手术后的早期和中期肺癌患者来说，使用什么治疗方法可以减少复发风险，实现“治愈”？

来自广东省人民医院吴一龙教授领导了此项全球ADAURA研究，研究结果显示，在接受随机分组的682例患者中，339人接受了奥希替尼，343人接受了安慰剂。在肺癌早中期患者中，奥希替尼组5年总生存率为88%，安慰剂组为78%。此外，奥希替尼组与安慰剂组相比降低了51%的死亡风险。

Lancet：徐兵河院士团队发现德曲妥珠单抗延长HER2阳性转移性乳腺癌患者无进展生存期（DESTINY-Breast03研究）^[43]

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。尽管进行了初始治疗，但HER2阳性转移性乳腺癌患者通常还是会出现疾病进展，往往需要更有效的治疗选择来进一步延缓进展并延长生存期。

发表在Lancet杂志的一项DESTINY-Breast03 III期临床试验最新结果显示，与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）相比，德曲妥珠单抗在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的不可切除和/或转移性HER2阳性乳腺癌患者的总生存期方面表现出统计学意义上显著且具有临床意义的改善。来自中国工程院院士，中国医学科学院学部委员，现任国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院药物临床试验研究中心主任徐兵河教授及中国其他专家共同探索了乳腺癌ADC治疗产生这一里程碑式的研究证据。

Lancet：徐瑞华教授团队Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗晚期胃癌，显著延长了总生存期，降低死亡风险^[21]

我国是胃癌高发国家之一，且大部分胃癌患者在确诊时已为晚期，仅能通过药物治疗延长生存期。然而，晚期胃癌具有高度异质性，传统化疗对其治疗效果不佳。近年来，以Claudin18.2为靶标的药物角逐愈发激烈。Claudin18.2也是近年胃癌靶向治疗的明星分子，给胃癌的靶向治疗提供了新思路。

来自中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队在Lancet杂志上发表了一项SPOTLIGHT研究，结果显示相比于安慰剂+mFOLFOX6组，zolbetuximab联合mFOLFOX6将疾病进展或死亡风险降低了24.9%（P=0.0066），两组中位PFS（mPFS）分别为10.61个月和8.67个月。Zolbetuximab+mFOLFOX6显著延长了OS，将死亡风险降低了25.0%（P=0.0053）。治疗组和安慰剂组的mOS分别为 18.23个月和15.54个月。

SPOTLIGHT研究是一项全球、多中心、随机双盲、安慰剂对照III期临床试验，该试验从20个国家的215个中心纳入了患者，符合条件的患者为年龄≥18岁，cldn18.2阳性、her2阴性、局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，旨在比较Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗与安慰剂联合mFOLFOX6一线治疗的疗效和安全性。

NEJM：周彩存教授团队发现Selpercatinib治疗晚期RET融合阳性NSCLC患者的无进展生存期明显更长^[13]

Selpercatinib是一种高选择性的强效脑渗透RET抑制剂，在一项非随机1-2期研究中显示，Selpercatinib对晚期RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者有效。

来自同济大学医学院附属上海肺科医院周彩存教授等团队合作在国际知名医学期刊NEJM上，在一项随机3期试验中，该研究评估了一线Selpercatinib与对照治疗的疗效和安全性，对照治疗由铂类化疗组成，研究者自行决定是否使用帕博利珠单抗，主要终点是无进展生存期。

该研究发现在晚期RET融合阳性NSCLC患者中，Selpercatinib治疗比铂基化疗加或不加帕博利珠单抗治疗的无进展生存期明显更长。

NEJM：程颖教授团队发现奥希替尼联合化疗治疗EGFR突变晚期NSCLC患者可显著延长生存期^[44]

奥希替尼是一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），对EGFR-TKI-致敏和EGFR-T790M耐药性突变具有选择性。有证据表明，联合化疗可能会扩大EGFR-TKI治疗的益处。

NEJM杂志发表了一项国际多中心3期临床试验FLAURA2研究结果，患者无进展生存期延长，从单药治疗组的16.7个月延长至联合治疗组的25.5个月（疾病进展或死亡的风险比，0.62；95%置信区间[CI]，0.49~0.79）。24个月时，联合治疗组无进展生存率为57%，单药治疗组为41%。联合治疗组客观缓解率为83%，单药治疗组为76%。这些结果确实令人瞩目——无进展生存期延长9个月同时具有临床意义和统计学意义。

在FLAURA2中，中国团队做出关键贡献。吉林省肿瘤医院程颖教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院于雁教授以及浙江省肿瘤医院范云教授是主要作者之一。

Lancet：秦叔逵教授团队发现卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在肝癌一线治疗中，生存期显著延长^[45]

肝癌是全世界癌症死亡的第三大原因，每年有约70万人被肝癌夺去生命！其中，中国的肝癌发病人数和死亡人数均占到全球一半以上，成为严重威胁国人生命的梦魇！目前的靶向和免疫治疗效果有限，临床迫切需要更好的治疗方案。

在Lancet杂志上公布了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼与索拉非尼治疗不可切除肝细胞癌疗效和安全性的完整数据。这项研究由南京金陵医院肿瘤中心秦叔逵教授担任全球主要研究者，全球13个国家和地区的95家中心共同参与的一项随机、开放标签、国际3期试验（CARES-310）。

这项研究共入组了543名晚期肝细胞癌患者，1：1随机分配到“双艾”实验方案组（n=272）或索拉菲尼对照组（n=271）。结果显示，卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组272例患者中158例（58%），索拉非尼组271例患者中181例（67%）出现疾病进展或死亡。与索拉非尼组相比，卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组的无进展生存期显著提高。此外，卡瑞利珠单抗-阿帕替尼组有111例（41%）患者死亡，索拉非尼组有151例（56%）患者死亡。卡瑞利珠单抗-阿帕替尼与索拉非尼相比，总生存期显著延长。

总之，与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在改善无进展生存期和总生存期方面显著统计学意义和临床意义，并且具有高度安全性，支持卡瑞利珠单抗与阿帕替尼作为既往未接受任何系统治疗的不可切除肝细胞癌患者的新的一线治疗选择。

【主编】

潘宏铭浙江大学医学院附属邵逸夫医院

徐瑞华中山大学肿瘤防治中心

邵志敏复旦大学附属肿瘤医院

【副主编】

朱军北京大学肿瘤医院

佟仲生天津医科大学肿瘤医院

王风华中山大学肿瘤防治中心

袁响林华中科技附属同济医院

胡夕春复旦大学肿瘤医院福建医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

韩卫东浙江大学医学院附属邵逸夫医院

蒋日成天津医科大学肿瘤医院

江一舟复旦大学附属肿瘤医院

刘静中国医科大学附属盛京医院

刘卫平北京大学肿瘤医院

李艳甘肃省肿瘤医院

刘义冰河北医科大学第四医院

马克威吉林大学第一医院

曲秀娟中国医科大学附属第一医院

宋玉琴北京市肿瘤医院

王贵英河北医科大学第四医院

吴延升天津医科大学肿瘤医院

吴卓璇浙江大学医学院附属邵逸夫医院

于慧北京市肿瘤医院

张丽娇山西省肿瘤医院

赵伟鹏天津医科大学肿瘤医院

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