本学科发展趋势与对策

未来5年发展的趋势

随着对癌症生物学的认识不断取得突破，包括发现了许多助长肿瘤生长的基因突变，为精准医疗新时代的到来奠定了基础。靶向治疗成为众多瘤种综合治疗中重要的手段。随着分子生物学的快速发展以及靶向药物研发体系的进步，越来越多靶点被关注和新型靶向药物不断推向临床，基于患者个体及其肿瘤分子特征的不断深入了解，更加精确地靶向肿瘤细胞和提供患者安全有效的最佳治疗方案。

1) 新靶点新机制药物研发

新靶点是推动创新药物研发突破的关键。在癌症方面，科学家们发现了超30个新靶点，包括癌症免疫治疗靶点PSME4、TRABID、TIM-1、CD300ld、IL-4Rα等，提升CAR-T疗效的靶点如ALPL-1、SUV39H1、BATF3等。在Nature杂志上的一项研究揭示位于Y染色体上的基因KDM5D是结直肠癌潜在的治疗靶点^[28]。靶向转化生长因子-β（TGF-β）信号通路可有效减少癌症转移，抗TGF-β疗法包括针对配体-受体水平的单克隆抗体以及TGF-β受体激酶抑制剂正在进行广泛探索^[29]。在胆管癌患者中，约50%可观察到Janus激酶（JAK）/STAT异常激活，而STAT3过度激活在肝内胆管癌中更为常见，通过抑制STAT3磷酸化而激活的spHK-2抑制剂opaganib在I期临床试验（NCT01488513）中初步显示出对胆管癌的积极疗效^[30]。前列腺特异性膜抗原（PSMA）表达水平与肿瘤的侵袭性密切相关，已被作为前列腺癌的潜在分子靶点进行研究。还有研究揭示了有望克服KRAS抑制剂耐药性的靶点IRE1α^[31]。此外，诸如靶向肝细胞癌PRRS3、SCARB2、胶质母细胞瘤IGFBP5、卵巢癌CKAP5、CPSF3、三阴性乳腺癌STAT1等新靶点有望进一步推动靶向疗法的发展。

2) 新型靶向药物研发

新型靶向药物包括双抗、抗体偶联药物（ADC）、蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）等。双特异性抗体（BsAb）可同时识别两种不同的抗原或表位，较传统单抗药物具有特异性更强、亲和力更高、耐药率更低的优势。ADC药物利用单克隆抗体将细胞毒载药特异性地递送至肿瘤细胞，具有精准靶向、特异性杀伤肿瘤的特点，从而限制细胞毒性药物暴露于正常细胞或组织，减少药物治疗相关毒性。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是一种异质双功能小分子，可同时与靶蛋白和E3连接酶结合，利用E3连接酶和泛素-蛋白酶体系统催化靶蛋白降解，从而抑制靶蛋白的活性。它具有明显的优势如剂量低、提高靶点选择性、克服耐药性、消除靶蛋白的酶和非酶功能、调节非药物靶点^{[32, 33]}。此外，PROTACs降解蛋白质时受结合特异性或亲和力的影响较小，因此适用于“不可成药”的致癌蛋白质。PROTACs在癌症治疗方面具有突出的特点，但由于其结构特性所固有的缺陷，目前在临床试验中的应用停滞不前，有待于给药系统的改进和根据PROTACs特点进行优化。

3) 靶向药物联合策略

在癌细胞的侵袭和扩散过程中，涉及多种信号通路。联合靶向不同分子可产生协同效应，多靶点药物显示出显著的临床优势。靶向药物间的组合，如靶向BRAFV600突变抑制剂达拉非尼与靶向MEK1/MEK2抑制剂曲美替尼的联合疗法与单用达拉菲尼相比，疗效提高了近1倍，这一联合疗法被应用于晚期恶性黑色素瘤、晚期结直肠癌和1岁及以上的低级别胶质瘤儿童患者^[34]。靶向HER2的小分子TKI抑制剂图卡替尼和曲妥珠单抗（赫赛汀）的联合疗法于2023年1月获得FDA批准，用于既往接受以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗后病情进展的RAS野生型HER2阳性不可切除或转移性结直肠癌患者。

根据临床前和临床数据，大多数靶向抗癌药物都能增强患者对免疫治疗的反应。最近的临床试验表明，将靶向治疗与免疫治疗相结合，可以实现长期肿瘤缓解，且副作用可耐受。例如，首个获得FDA批准的BCL2抑制剂维奈托克可增加T效应记忆细胞，与ICIs联用显示出巨大的潜力。根据IMbrave150临床试验的结果，FDA批准将选择性靶向PD-L1的阿替利珠单抗和靶向VEGF-A的单克隆抗体贝伐珠单抗联合用于不可切除或转移性HCC患者的一线治疗^[35]。VEGF信号抑制剂可激活效应T细胞、促进DC成熟和促进Treg细胞耗竭，已被批准与ICIs联用治疗多种癌症。总之，靶向治疗与免疫治疗的结合显示出巨大的潜力，可带来更优越的临床疗效。

4) 精准分子诊断技术的发展

有效利用抗癌疗法针对明确的致癌分子通常需要进行称为辅助诊断的检测。诊断利用肿瘤组织或血液样本，辅助诊断测试可以确定患者的癌症是否有特定的基因改变或药物所针对的生物标志物。

液体活检技术近年发展迅速，正在成为肿瘤学临床精准决策的有力武器。液体活检分析物主要包括循环肿瘤细胞（CTC）、血浆内游离高度片段化DNA（cfDNA）、循环肿瘤DNA（ctDNA）等，可用于肿瘤早期筛查、检测微小残留病灶、预后评估，还可以监测分子靶向治疗耐药的机制。

人源肿瘤异体移植瘤（PDX）模型在抗肿瘤药物研发中也具有重要作用，PDX模型是将病人肿瘤组织移植到免疫缺陷鼠体内构建的荷瘤小鼠模型，在抗肿瘤药物筛选与评价、转化研究以及精准医疗的探索中得到广泛应用，例如研究报道PDX模型联合CRISPR/Cas9筛选儿童急性淋巴细胞白血病化疗耐药治疗靶点，这类功能性检测技术为临床精准药物治疗带来新的选择^[36]。

此外，采用患者肿瘤组织体外培养的三维类器官能很好地保留肿瘤组织的细胞结构与分子特征，且其药物敏感性检测在预测患者疗效中的准确性较高。目前除了根据基因分子分型进行靶向药物选择外，同样可以在肿瘤类器官中进行药物敏感性检测以指导患者用药。

5) 分子靶向治疗转化体系的建立

分子靶向治疗转化体系建立，搭起基础研究向临床实践转化的桥梁。如：三阴性乳腺癌复旦分型在分型基础上匹配相应的靶向治疗策略、中肿基于全外显子测序结合食管癌免疫原性指标及风险致癌性突变因素构建的一线免疫联合化疗分型预测。

未来5年重点发展方向及挑战

靶向治疗相关学科进步，靶向药物进入快速研发阶段。靶向治疗日益精细化和本土化，以及源头创新的发展，这些又进一步为靶向药物的快速研发提供了绝佳的技术平台，存在一些问题亟待解决。

1) 国家新药创制重大专项重点布局的长期支持

从1998年第一个靶向治疗药物曲妥珠单抗被批准用于肿瘤治疗以来，靶向治疗药物得到了迅猛的发展。中国也从跟随世界脚步发展到独立自主创新。新药的抗肿瘤药物临床试验中，绝大多数为肿瘤靶向药物研究。其中，3/4的靶向药物研究发起于本土企业。然而，新药缺口较大，亟待开发高效低毒的靶向治疗新药。目前国内市场药物靶点同质化严重，需加大新靶点新机制药物研发力度，从me-better走向first-in-class，异构体及突变体的选择性抑制提高疗效的同时降低了“脱靶”毒性，如亚型选择性PI3K抑制剂，KRAS G12C抑制剂的研发。

2)靶向治疗的可及性和规范性在全国范围内人群差距的弥补

由于医疗保健方面的多层次障碍，靶向治疗药物利用方面存在着差距。比如少数种族和少数民族患者以及其他医疗服务不足的人群在使用分子靶向治疗方面存在差距，当前正在进行的研究和未来的公共卫生政策旨在确保所有患者都能公平地获得精准癌症治疗，包括肿瘤基因检测和接受分子靶向治疗。

3) 克服靶向治疗药物抗药性

靶向治疗的靶点广泛，作用机制也不尽相同，癌细胞的多样性或异质性是导致肿瘤抗药性的主要原因。获得性耐药性的基本机制受到外在和内在因素的影响。抗药性的主要原因包括：①肿瘤细胞处于不同细胞周期阶段，快速分裂和非快速分裂的细胞对药物治疗敏感性不同。②肿瘤的异质性即不同癌细胞可能具有分子差异，治疗靶点本身会发生变化，且靶点变化以外的分子差异会导致治疗无效^[37]。③促进增殖的信号通路之间存在交叉，即使其中一条通路被有效阻断，也会促使癌细胞对治疗产生抗药性。例如，MET扩增已被证实是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要耐药机制。④肿瘤微环境差异的影响^[38]。耐药问题持续存在，针对不同靶点的深入耐药机制的研究，精确筛选受益人群，优化药物设计，迭代开发出了克服耐药的下一代靶向药物，以及预测模型构建-开发临床应用，增加精准诊断的依从性、可负担性和规范性。

4) 靶向治疗多学科治疗交叉与融合

多学科交叉，精准医疗的实现需要结合遗传学技术、分子影像学技术、生物信息技术以及人工智能技术。基于人工智能的多组学数据整合、机器学习算法开发在肿瘤早筛、辅助诊断、临床决策及新靶点开发中的作用日渐显现。构建大样本多组学数据库，深入研究基于中国人群的各瘤种分子分型特征。协助临床构建预测、预后模型建立及药物靶点匹配、开发。

5) 多中心研究合作模式和构建大样本协作项目，快速推进靶向药物的研发

尽管国内企业在过去十年间已成为我国抗肿瘤靶向药物研发产业的重要支柱，但相比跨国企业，全球化程度较低，临床研究处于I/II期居多。多中心合作模式，构建大样本协作项目，用于临床试验靶点的外部验证，罕见肿瘤及亚型的靶点开发。优化临床研究设计，同病异治（伞式研究）与异病同治（篮式研究）、随机对照或外部对照、分层因素、样本量足够、适当的终点选择。

6) 检测平台的规范检测和合作共享

靶向药应用前检测肿瘤细胞靶点（伴随诊断）已成为肿瘤靶向治疗的标准，对于临床选择有效的靶向药物及治疗方法具有重要的意义。不同国家、专业机构推荐的靶点检测有所差异。基因检测项目应是最新诊疗规范、指南和专家共识中明确提及、高度认可、对患者诊断和后续治疗有明确意义的检测项目。对基因检测的送检项目、送检方式、检测机构遴选和职责分配、质量控制、维护患者利益等方面进行全面规范，杜绝不规范采样检测、虚假检测、篡改检测报告等影响医疗质量安全行为的发生，将为肿瘤基因检测迎来更加光明的发展前景。

【主编】

潘宏铭浙江大学医学院附属邵逸夫医院

徐瑞华中山大学肿瘤防治中心

邵志敏复旦大学附属肿瘤医院

【副主编】

朱军北京大学肿瘤医院

佟仲生天津医科大学肿瘤医院

王风华中山大学肿瘤防治中心

袁响林华中科技附属同济医院

胡夕春复旦大学肿瘤医院福建医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

韩卫东浙江大学医学院附属邵逸夫医院

蒋日成天津医科大学肿瘤医院

江一舟复旦大学附属肿瘤医院

刘静中国医科大学附属盛京医院

刘卫平北京大学肿瘤医院

李艳甘肃省肿瘤医院

刘义冰河北医科大学第四医院

马克威吉林大学第一医院

曲秀娟中国医科大学附属第一医院

宋玉琴北京市肿瘤医院

王贵英河北医科大学第四医院

吴延升天津医科大学肿瘤医院

吴卓璇浙江大学医学院附属邵逸夫医院

于慧北京市肿瘤医院

张丽娇山西省肿瘤医院

赵伟鹏天津医科大学肿瘤医院

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