1.概述

分子靶向治疗是指利用瘤细胞和正常细胞分子生物学上的差异，针对可能导致细胞癌变环节，以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点，设计相应治疗药物，选择针对性阻断、干预与肿瘤发生密切相关的信号传导通路，从而特异性抑制肿瘤生长和转移。

国内外分子靶向药物研发层出不穷，成熟靶点更新迭代。目前肿瘤靶向药物研发主要途径涉及促进肿瘤生长或存活的特异性细胞受体和信号转导、细胞周期调节、新生血管形成等，主要围绕认知比较充分的靶点，如EGFR、HER-2、VEGF/VEFGR、Braf、ALK、c-met、BCR-ABL等。除聚焦瘤细胞的基因突变，学界也将研发方向扩展至肿瘤生存环境和相关免疫系统的关键调节分子，除PD-1/PD-L1外，TIGIT、CD47、LAG3等诸多免疫抑制靶点已进入新药研发行列。

随着基因组学和分子生物技术进步，对肿瘤发病机制从细胞、分子和基因水平认识的逐步深入，肿瘤驱动基因被陆续发现，推动了肿瘤治疗迈向靶向治疗模式。相对传统化疗药物，靶向药物靶点明确，针对瘤细胞发挥作用，减少对正常细胞杀伤，明显降低全身毒副作用。分子靶向治疗已通过大量临床研究取得丰富医学证据，在临床实践中取得显著疗效，成为控瘤治疗重要策略和许多肿瘤标准治疗选择。

2.我国肿瘤靶向治疗研究进展

2.1

本学科研究新进展

2023年3月25日，中国抗癌协会组织13000余位专家集体编写完成了《中国肿瘤整合诊治指南》，其中分册《CACA技术指南-液体活检》是国际上首个系统阐述肿瘤液体活检技术在临床应用的指南。

2023年10月，由中国医学科学院肿瘤医院牵头完成的癌症早期检测研究，建立了针对多癌种早筛早检液体活检技术THEMIS®为核心的技术平台，展示了基于外周血cfDNA全甲基化组测序的多维度分析在中国七大高发癌种（肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌）早检中的高敏感度、特异性和组织溯源准确性，具有广阔的应用前景^[1]。

小分子靶向药物取得了突破性的进展，各种小分子药物相继进入市场，为肿瘤患者带来更多的治疗选择。国内小分子领域出现新的研发思路，例如在基因编辑技术等方面会实现新的突破，2023年7月上海科技大学季泉江课题组发现RISPR-Cas12n家族核酸酶是能在细菌和人类细胞中进行高效基因组编辑的新型微型基因组编辑系统，进而推动了RNA靶向的CRISPR系统在人类遗传学和药物发现方面的广泛适用性^[2]。

对单抗类药物来说，2022年抗体研究突破仍然集中在免疫监测点抑制剂（ICI），主要通过新一代的抗体研究以增加治疗反应率以及持久性，研究方向包括开发不同形式的抗体，如ADC，双特异抗体，条件激活性抗体，IgM或者IgG六聚体等。通过更替迭代新的ICI药物类型、减少ICI剂量并联合其他作用机制药物（例如传统化疗药物、抗血管生成药物、其他信号通路调节剂）有可能延续免疫治疗疗效并减少irAE发生。

双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb，简称双抗）具有特异性和双功能性，已成为抗体工程领域的研究热点，在肿瘤治疗领域中具有广阔的应用前景。近年来，国内外越来越多的技术平台相继涌现，双抗的形式和靶点得到有效拓展。其中Tetrabody技术是康方生物自主开发的，用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术。该技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍，以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。突破双抗药物瓶颈的关键在于研发平台的提升以及对耐药机制和毒理的研究。例如：进一步筛选抗原的最优搭配，在双抗基础上增加特异性抗原结合位点以优化和扩充抗体形式，引入功能性分子如ADC药物以实现更特异更高浓度的靶向药物递送，靶向共刺激分子、修饰肿瘤微环境等方式克服耐药等，这些均为新型双抗药物提供可能。

抗体偶联药物是肿瘤治疗领域的重要突破，在实现高效、精确、低毒性的治疗方面具有巨大潜力。随着ADC药物的浪潮袭来，新一代ADC药物研发更加关注高抗癌活性、低毒性和高稳定性。国内ADC药物已从既往追随国际ADC研发热点，开展国内外研发合作，走向从靶点、适应证和技术平台进行差异化自主探索，逐渐缩小与国际ADC药物研发水平差距。目前，中国已成为ADC开发的领跑者，在全球市场上占据突出地位。我国本土企业荣昌生物自主研发的HER2-ADC 维迪西妥单抗（RC48）是我国第一个成功商业化的ADC药物，我国目前具备自主知识产权的抗体和融合蛋白平台、抗体药物偶联物（ADC）平台以及双功能抗体平台等三大核心技术平台，并拥有多支高度专业化、具备丰富经验的临床开发队伍。

2.2

国内相关重大计划和研究项目

2.2.1肿瘤演进与诊疗的分子功能可视化研究

（1）基于磁共振新技术及多组学的胰腺癌生境图谱研究。

（2）基于Lenvatinib的肝癌联合治疗新策略探索。

（3）头颈肿瘤放射性粒子植入术的精准电磁手术导航与智能机器人的研究。

（4）甲硫氨酸代谢在胰腺癌细胞起源中的作用和机制。

（5）小细胞肺癌脑、肾上腺等多器官转移的谱系可塑性机制与干预研究。

（6）基于线粒体基因组与转录组联合检测新技术的肝癌标志物鉴定与评估。

（7）乳腺癌肺转移机制及干预研究。

（8）结直肠癌在肝脏中定植和生长的调控机制与干预策略。

（9）调控BRCA1突变乳腺癌PARP抑制剂应答的关键增强子及其下游基因研究。

（10）应力感受器PIEZO1促进肝细胞癌发生的机制及先导物研究。

（11）星形胶质细胞活化介导放射性脑损伤的机制及其干预策略研究。

（12）器官微环境介导的LincRNALUBMAT结构动态变化转换肺癌脑-骨转移的分子机制。

（13）恶性胸腔积液中TMPs代谢物介导胸腔区域免疫抑制微环境及TMPs载药靶向干预治疗研究。

（14）乳酸诱导的表观遗传修饰重编程是BRAF通路靶向药耐药的治疗脆弱点。

（15）具核梭杆菌毒力基因（FN1859）调控甲酸盐代谢促进KRASG12D突变肠癌发生发展的机制研究。

（16）胃肠道间质瘤治疗的脂肪酸和类固醇膜受体的靶点发现、功能研究及靶向药物的发展。

（17）靶向肿瘤关键转录调控因子相分离功能的PROTAC分子开发及机制研究。

（18）肿瘤相关巨噬细胞LGALS9+TAM介导肾癌TKI耐药及免疫抑制的作用机制和干预策略研究。

2.2.2肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的研究方向

（1）共生梭菌乳酸化肿瘤细胞磷酸戊糖代谢酶而抵抗结直肠癌免疫检查点抑制剂治疗的机制。

（2）线粒体功能紊乱通过MondoA-TXNIP轴抑制CD8+T细胞抗肿瘤功能的机制研究。

（3）肠道cGAS-STING信号通路与免疫代谢调控。

（4）肿瘤特异隐肽诱发抗肿瘤免疫的作用及机制研究。

（5）放疗重塑鼻咽癌嘌呤核苷酸代谢以抑制免疫治疗应答的机制研究。

（6）MAVS激活新机制及其在肿瘤免疫治疗中的应用研究。

（7）整合位点界定的细胞克隆动力学对骨髓瘤CAR-T疗效的影响及机制研究。

（8）放疗重塑鼻咽癌嘌呤核苷酸代谢以抑制免疫治疗应答的机制研究。

（9）MAVS激活新机制及其在肿瘤免疫治疗中的应用研究。

（10）整合位点界定的细胞克隆动力学对骨髓瘤CAR-T疗效的影响及机制研究。

（11）调节性B细胞在肿瘤微环境中的分化与应答机制研究。

（12）中枢神经系统免疫豁免微环境中CAR-T细胞的抗淋巴瘤效应与命运转归。

（13）肿瘤细胞膜PD-L1再循环调控的分子机制及干预策略研究。

2.3

国内重要研究平台与研究团队

我国参与恶性肿瘤靶向治疗的研究平台主要有国家恶性肿瘤临床医学研究中心平台、国家新药（抗肿瘤）临床研究中心平台、北京大学肿瘤医院临床研究平台、复旦大学（附属中山医院）肝病研究所研究平台、中山大学肿瘤防治中心研究平台、复旦大学肿瘤研究所研究平台、中国胸部肿瘤研究协作组研究平台等。

国家恶性肿瘤临床医学研究中心平台赫捷院士团队首次证实国产药物组成的免疫+抗血管方案有望用于NSCLC新辅助治疗，首次报告“无化疗”免疫联合靶向作为新辅助治疗方案，开启NSCLC新辅助治疗新模式^[3]。

中国胸部肿瘤研究协作组研究平台吴一龙教授团队发起了首个肺癌新辅助治疗EMERGING-CTONG 1103研究，支持在IIIA-N2期EGFR突变 NSCLC的新辅助治疗中应用EGFR-TKI^[4]。

北京大学肿瘤医院临床研究平台朱军教授牵头的国际多中心前瞻性研究发现戈利昔替尼单药对JAK/STAT通路的持续有效抑制，在复发难治外周T细胞淋巴瘤的患者中显示出了显著且持久的疗效，且耐受性良好，探索出T细胞淋巴瘤的治疗新策略^[5]。

北京大学肿瘤医院临床研究平台沈琳教授团队率先开展靶向Claudin18.2 CAR-T在消化系统肿瘤中的疗效和安全性研究（CT41），对推动实体瘤CAR-T产品的研发将起到积极作用^[6]。

中山大学肿瘤防治中心研究平台徐瑞华教授团队开展的GLOW研究聚焦于Claudin18.2靶点，推动同类首创新药Zolbetuximab联合CAPOX方案成为我国晚期胃癌新一线治疗方案^[7]。

3.国内外研究进展比较

3.1

国际肿瘤靶向治疗学科发展现状

肺癌

早期NSCLC研究中，阿来替尼带来显著的DFS获益，辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险，引领ALK融合阳性进入靶向辅助新时代。ADAURA研究奥希替尼组5年OS率绝对值提高约10%，EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗实现显著OS获益^[8]。针对晚期NSCLC，EGFR exon20ins突变的研究喜忧参半。舒沃替尼凭借61%的ORR^[9]，拿到二线适应证；埃万妥单抗一线联合化疗明显延长PFS至11.4个月，成为一线选择新标准^[10]。最常见的EGFR突变主要集中方向在联合优化及耐药对策。两项III期研究结果显示，埃万妥单抗联合拉泽替尼组一线治疗EGFR突变人群，中位PFS显著长于单药组；奥希替尼耐药后使用埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗组PFS均显著长于单纯化疗组，但三药联合不良反应发生率也最高^[11]。VISION 2期研究中特泊替尼展示出稳健而持久的临床活性，初治患者ORR可达57.3%^[12]。塞普替尼III期研究表明相较于对照组，塞普替尼能够显著延长患者PFS达24.8个月，夯实了一线治疗的地位^[13]。泛靶点抑制药物依然值得关注。

乳腺癌

KEYNOTE-756研究显示，新辅助化疗联合帕博利珠单抗显著提高了ER+/HER2-乳腺癌的病理完全缓解率。CheckMate 7FL研究中新辅助化疗联合纳武利尤单抗也观察到了类似pCR获益结果。KEYNOTE-522研究的5年EFS更新显示出持续有临床意义的改善^[14]。另外，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗的研究，如NATALEE^[15]和MonarchE^[16]，均显示了改善无浸润性疾病生存期的潜力。

艾拉司群基于EMERALD研究成为首个用于治疗ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌SERD药物^[17]；AKT抑制剂capivasertib也获得了FDA的批准，用于治疗PIK3CA/AKT1/PTEN变异的HR+/HER2-晚期乳腺癌。T-DXd的DESTINY-Breast04研究^[18]和戈沙妥珠单抗的TROPICS-02^[19]研究的最新数据显示PFS和OS均取得显著获益。T-DXd对HER2低表达的患者同样取得显著疗效。HER2CLIMB-02和HER2CLIMB-04研究展示了ADC药物与小分子TKI联合治疗的潜力，尤其是在脑转移患者中，这种联合治疗策略可能成为未来治疗的新选择^[20]。

消化道肿瘤

SPOTLIGHT^[21]和GLOW^[7]两项Ⅲ期研究分别评估了佐妥昔单抗联合化疗治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌的疗效和安全性，均显示出PFS、OS的显著延长。2023年美国FDA批准图卡替尼+曲妥珠单抗组合疗法上市，成为首个靶向HER2结直肠癌的双抑制组合疗法^[22]。新型KRAS G12C抑制剂divarasib的1期研究结果，在结直肠癌患者中达到29.1%的缓解率，为潜在“best-in-class”药物。除了靶向KRASG12C，多款针对KRASG12D等不同KRAS变异的抑制剂正在开发中。

妇科肿瘤

DUO-O III期临床研究在初诊非BRCA突变晚期高级别上皮性卵巢癌患者中，与对照组相比，接受度伐利尤单抗、化疗和贝伐珠单抗联合治疗患者，具有PFS获益^[23]。Keynote-A18试验结果显示，帕博利珠单抗组的PFS有改善趋势，OS显示出延长趋势，提示免疫治疗联合CCRT有望成为目标人群的新标准治疗^[24]。Keynote-826研究进一步支持帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗可作为持续、复发或转移性宫颈癌新的一线标准治疗方案^[25]。

恶性淋巴瘤

2023年B细胞淋巴瘤领域有多款新药在国内获批上市，如维泊妥珠单抗、阿可替尼、泽贝妥单抗、格菲妥单抗等。其中，维泊妥珠单抗凭借其两项III期全球多中心随机对照研究结果同时获得了在初治和复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的适应证。亚洲人群中Pola-R-CHP方案无进展生存时间（PFS）获益与全球人群一致，Pola-R-CHP组两年PFS 74.2%，优于传统R-CHOP组66.5%，两组安全性相当^[26]。格菲妥单抗，CD20/CD3双特异性抗体，是国内首款获批双特异性抗体药物，在其全球关键II期研究中，复发难治DLBCL接受格菲妥单抗治疗后完全缓解（CR）率可达40%并实现长期持续缓解（CR人群18个月维持缓解率67%）。国内团队开展了基于CRISPR的非病毒PD1基因座特异性整合抗CD19 CAR-T（PD1-19bbz）在R/R B-NHL的I期临床研究，研究结果显示PD1-19bbz细胞在反复治疗失败/复发的B-NHL患者中，客观缓解率可达100%，完全缓解率86%，中位无进展生存期达19.5个月，该疗效优于目前已批准的用于治疗复发/难治性B细胞淋巴瘤的任何CAR-T细胞产品^[27]。国内团队牵头探索了以信迪利单抗、安罗替尼和培门冬酶联合局部放疗治疗初治早期NK/T细胞淋巴瘤取得了满意有效率和安全性，三药联合+放疗效果惊人。

头颈部肿瘤

EGFR/TGFβ双功能抑制剂BCA101联合帕博利珠单抗治疗复发/转移头颈鳞癌剂量扩展组的研究显示：BCA101与帕博利珠单抗联合治疗人乳头状瘤病毒（HPV）阴性、复发/转移性HNSCC患者，总缓解率（ORR）为65%，且安全性可接受；一项新型后线复发/转移HNSCC中应用新型EGFR/HER3双特异性抗体SI-B001的研究显示出令人鼓舞的结果。另外，抗EGFR的抗体-药物偶联物（ADC）药物，在全国范围内开展的以注册为目的的相关Ⅲ期、多中心临床研究正在进行，有望为头颈部肿瘤的靶向治疗带来希望。

3.2

国际重大研究计划和重大研究项目

2015年美国总统奥巴马提出了“精准医学计划”（Precision Medicine Initiative，PMI），并将精准医学计划列入2016年发布的《21世纪治愈法案》中；欧盟在2014年即以精准医学理念指导制定“创新药物2期计划（IMI2）”；日本、韩国、澳大利亚、新加坡等国也相继围绕精准医学核心领域开展大规模布局，并将其列入新一轮国家规划中。目前更关注如亚洲及太平洋癌症研究与控制组织联合会（APFOCC）（日本）；欧洲癌症研究协会（EACR）（英国）；欧洲肿瘤研究所（IEO）（意大利）；欧洲分子生物学组织（EMBO）（德国）；欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）（比利时）；欧洲科学基金会（ESF）（法国）；国际癌症研究机构（IARC）（法国）；国际癌症研究伙伴关系（ICRP）（英国)；拉丁美洲肿瘤合作组织（LACOG）（巴西）；拉丁美洲国家癌症研究所网络（Red de Institutos Nacionales de Cáncer, RINC）（巴西）；Wellcome Trust（英国）；美国癌症研究所（AICR）（美国）。

3.3

我国研究现存优势与不足

中国新药批准速度较前明显提高，这得益于NMPA的监管加速机制，同时得益于更多新药临床试验在国内开展；新药研发方面，中国正在由过去的“me too”转变为“fast follow”，特别是在ADC等领域有了自己的创新成果，做到了“License-out”。在双功能抗体新药研发领域，我国也拔得头筹。在细胞治疗方面，我国研发的通用型CAR-T正在开发过程中，未来可能引领全球在该领域的研发浪潮。

美国FDA已经批准的靶向药物中仍有近半尚未在中国上市；2023年我国NMPA批准上市的肿瘤领域靶向药物，多为适应证扩展及仿制药，罕有原研新药上市。相比国外，我国在新靶点的发现及原研新药的研发领域仍处于跟跑状态，加强基础、转化研究及资金投入是未来国内医药领域的着重点。

【主编】

潘宏铭浙江大学医学院附属邵逸夫医院

徐瑞华中山大学肿瘤防治中心

邵志敏复旦大学附属肿瘤医院

【副主编】

朱军北京大学肿瘤医院

佟仲生天津医科大学肿瘤医院

王风华中山大学肿瘤防治中心

袁响林华中科技附属同济医院

胡夕春复旦大学肿瘤医院福建医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

韩卫东浙江大学医学院附属邵逸夫医院

蒋日成天津医科大学肿瘤医院

江一舟复旦大学附属肿瘤医院

刘静中国医科大学附属盛京医院

刘卫平北京大学肿瘤医院

李艳甘肃省肿瘤医院

刘义冰河北医科大学第四医院

马克威吉林大学第一医院

曲秀娟中国医科大学附属第一医院

宋玉琴北京市肿瘤医院

王贵英河北医科大学第四医院

吴延升天津医科大学肿瘤医院

吴卓璇浙江大学医学院附属邵逸夫医院

于慧北京市肿瘤医院

张丽娇山西省肿瘤医院

赵伟鹏天津医科大学肿瘤医院

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