2.1

在今年的ASCO大会上公布了一项在低危早期宫颈癌患者中对比根治性子宫切除术+盆腔淋巴结切除（RH）和单纯子宫切除术+盆腔淋巴结切除（SH）的随机III期研究结果^[2]。这项非劣效性III期前瞻性随机试验的目的是比较低危早期宫颈癌（LRESCC）女性的RH与SH。LRESCC定义为1A2或1B1期且病变≤2 cm的女性患者随机接受RH或SH。主要终点为3年盆腔复发率（PRR3）。研究采用了主要意向治疗（ITT）分析（所有随机化患者），以及符合方案（PP）分析（基线时合格且根据接受的治疗在手术或最终病理时未发现更晚期疾病证据的患者）。次要终点包括盆腔外无复发生存期（ERFS）、OS和生活质量（QOL）。研究共入组700例患者。中位年龄为44岁（24-80岁）；91.7%为IB1期，61.7%为鳞状细胞癌。50%的子宫切除术通过腹腔镜完成（56% SH vs 44% RH），25%通过机器人完成（24% vs 25%），23%通过开腹完成（17% vs 29%）。其中4.4%的患者出现淋巴结转移（4.1% SH和5.1% RH）。共有8.8%的患者接受了术后辅助治疗（9.2% SH和8.4% RH）。中位随访4.5年，21例患者证实出现了盆腔复发（11例SH和10例RH）。在ITT分析中，SH的PRR3为2.5%，RH的 PRR3为2.2%（DPRR3 0.35%，95%UCL 2.32%）；在PP分析中，SH的PRR3为2.8%，RH的PRR3为2.3%（DPRR3 0.42%，95%UCL 2.56%）。SH组的3年ERFS和OS分别为98.1%和99.1%；RH组为99.7%和99.4%。随访期间，RH组手术相关尿失禁（RH 11.0% vs SH 4.7%；P=0.003）和尿潴留（RH 9.9% vs SH 0.6%；P<0.0001）发生率显著升高。接受单纯子宫切除术的低风险早期宫颈癌女性患者3年盆腔复发率并不逊色于接受根治性子宫切除术的女性。SH观察到更少的手术并发症和更高的生活质量。

局部晚期宫颈癌在2018版FIGO指南中定义为IB3-IVA期，标准治疗首选同步放化疗（Concurrent chemoradiotherapy，CCRT），该治疗方案近30余年没有改变，5年生存率约40%~70%，如何进一步提高局部晚期宫颈癌治疗效果，极具临床价值。

今年6月在2023 ASCO大会上来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的孙朝阳教授团队进行了一项多中心、开放标签、单组、前瞻性II期研究，评估了术前使用PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合新辅助化疗（NACIT）治疗局部晚期宫颈癌（LACC）的疗效和安全性。该研究入组了既往未经治疗的LACC患者接受NACIT治疗：一个周期的顺铂（75-80 mg/m²，iv）加上白蛋白紫杉醇（260 mg/m²，iv）NACT和随后的两个周期的卡瑞利珠单抗（200 mg，iv）联合NACT。主要终点为ORR、pCR、术后辅助治疗率、EFS、OS和安全性。78例患者进行了疗效评估。ORR为100%，14例（17.95%）达到pCR，64例（82.05%）达到部分缓解。76例行根治性手术的患者病理表现中，30例（39.47%）达到pCR；17例（22.37%）需要进行术后辅助治疗，其中14例为盆腔淋巴结、手术切缘阳性和/或参数阳性，其余3例符合Sedlis标准。安全性方面，35例（44.87%）患者发生了3级或4级治疗相关不良事件；最常见的是化疗引起的骨髓抑制。结果显示，新辅助化疗免疫治疗LACC的ORR率和病理pCR率极高，毒性可控，可能会减少了术后辅助治疗的需要。NACIT试验是首个关于PD-L1阳性局部晚期宫颈癌新辅助化学免疫治疗的抗肿瘤活性、安全性和序列多组学分析的报道，虽然II期结果取得了令人瞩目的结果，但仍需更大规模的研究证据以供临床推广，目前该项结果于2023年12月的《The Lancet Oncology》上在线发表^[3]。

今年ESMO会议上发布了一项大型国际多中心III期RCT研究——GCIG INTERLACE研究^[4]，在局晚期宫颈癌中对比诱导化疗后接受同步放化疗与单纯同步放化疗的疗效。主要入组FIGO2008分期为IB1伴淋巴结阳性、IB2、II、IIIB和IVA的宫颈癌患者，随机分配至诱导化疗+同步放化疗组（IC+CCRT）与单纯同步放化疗组（CCRT），诱导化疗为6周的卡铂+紫杉醇周疗，主要研究终点为PFS和OS。结果显示：共入组500例患者，中位随访64个月，IC+CCRT组和CCRT组5年PFS率分别为73% vs. 64%（HR 0.65；95% CI：0.46-0.91，P=0.013）；5年OS率分别为80% vs. 72%（HR 0.61：95%CI：0.40-0.91，P=0.04）。提示IC+CCRT显著改善局晚期宫颈癌患者的PFS和OS，虽然IC+CCRT组的血液学毒性更大，但并不影响第二阶段CCRT的实施和完成。紫杉醇联合卡铂周疗的诱导化疗+CCRT有望成为局部晚期宫颈癌的新标准治疗方案。另外在复发模式的分析中发现，诱导化疗显著降低了远期复发率（12% vs 20%），不由让人想到OUTBACK研究^[5]，在OUTBACK研究中与单纯CCRT相比，CCRT后予巩固化疗并未改善OS或PFS，也未改变疾病复发模式。诱导化疗vs 巩固化疗，为什么会出现截然不同的结果，值得进一步思考与探索。

对于局部晚期宫颈癌，标准同步放化疗基础上增加免疫检查点抑制剂（ICIs）能否进一步提高疗效，是目前的热点问题。今年ESMO上公布的Keynote-A18试验^[6]，让我们看到了希望。Keynote-A18研究为一项全球多中心的Ⅲ期RCT研究，对比帕博利珠单抗（pembro）联合CCRT与安慰剂(pbo)联合CCRT治疗高危局部晚期宫颈癌。研究纳入高危局部晚期宫颈癌患者（FIGO 2014版IB2-IIB期，淋巴结阳性或III-IVA期），1:1随机分配至pembro组或pbo组，主要终点是研究者评估的PFS和OS。2023 ESMO会议上公布了Keynote-A18研究的首次中期分析结果：共入组1060例患者，中位随访17.9个月，虽然两组均未达到中位PFS（HR=0.70，95%CI：0.55~0.89；P=0.0020），但与pbo相比，Pembro + CCRT在PFS上显示出统计学上的显著改善，Pembro 组vs pbo组24个月PFS率为67.8%和57.3%；亚组分析结果基本一致。另外虽然成熟度仅为42.9%，但pembro组显示出OS延长的趋势（HR=0.73，95% CI：0.49-1.07），尚未达到统计学显著差异。该试验结果提示免疫联合CCRT有望为局晚期宫颈癌患者提供1+1＞2的协同效果。

去年公布的同类研究CALLA试验^[7]，研究设计与Keynote-A18类似，但结果并不如人意：与单独的同步放化疗相比，度伐利尤单抗（PD-L1单抗）联合同步放化疗未能显著改善局晚期宫颈癌患者的PFS，mPFS：HR 0.84，95% CI 0.65-1.08，P=0.174。类似的研究，不同的ICIs，结果完全不同，值得深思。当然随着Keynote-A18结果的公布，目前FDA已受理帕博利珠单抗联合同步放化疗治疗新诊断的高风险局部晚期宫颈癌的申请，有望后续纳入临床推荐。

众多免疫治疗与同步放化疗联合的组合模式的探索提示了免疫治疗联合放化疗在宫颈癌中具有广阔的前景。当然在局晚期宫颈癌中也有其它新药的探索，如今年ASCO公布的NRG-GY006 III期^[8]确证性试验（N=448）结果证实：相较于标准放化疗，Triapine（一种核糖核苷酸还原酶抑制剂）联合放化疗并不能改善局晚期宫颈癌的OS（HR：1.018），虽然结果不尽如人意，但也从另一方面说明，I/II期研究结果再“亮眼”，也需要III期试验来充分验证。

2.2

目前，卵巢恶性肿瘤在经过满意的肿瘤减灭术后，通常会推荐进行系统性铂-紫杉醇联合化疗，以改善晚期卵巢癌（OC）患者的预后，该方案也作为卵巢癌的标准治疗。而在行在间歇性肿瘤细胞减灭术（IDS）前使用新辅助治疗（NAT），可以减少晚期不可切除卵巢癌患者的不良事件和死亡风险，因此可能成为一种替代治疗方案。在今年的ESMO大会上报道了一项帕米帕利联合索凡替尼新辅助治疗晚期卵巢癌患者的初步结果，该研究是一项探索性、前瞻性、单臂Ⅱ期临床研究。研究以评估帕米帕利联合索凡替尼新辅助治疗在不可切除的晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性为目的。所有患者入组后在行IDS前进行帕米帕利联合索凡替尼的新辅助治疗。研究的主要终点为R0切除率。结果提示，20例患者中18例（90%）达到R0，2例（10%）达到R1。20例患者完成了帕米帕利联合索凡替尼的新辅助治疗，且所有患者均获得部分缓解，客观缓解率（ORR）为100% （95%CI: 83.9% ~ 100%）。在药物安全性方面，所有级别和≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为60%和30%。帕米帕利联合索凡替尼新辅助治疗后进行IDS治疗，患者耐受性良好，未出现新的安全性信号。因此，帕米帕利联合索凡替尼新辅助治疗作为一种新的“去化疗”方案，无论BRCA/HRD 状态如何，在中国晚期不可切除卵巢癌患者中，均显示出良好的R0切除率和ORR率，且不良反应可控。但是该研究仅是一个II期探索性研究，入组样本量较小，因此期待有更大规模的随机对照研究得以验证^[14]。

临床上约85%的新诊断晚期 OC 患者会在一线（1L）含铂化疗后复发。国内外指南均建议对新诊断的OC患者接受PARP抑制剂维持治疗，以延长铂类药物的获益时间。Senaparib （IMP4297）是一种新型、高效PARP抑制剂。III期研究FLAMES旨在研究senaparib作为一线维持治疗药物在新诊断的晚期OC中国患者中的疗效和安全性^[15]。该项研究也在今年ESMO大会上以口头汇报的形势得以展示。该研究入组的受试者为新诊断的III-IV期、高级别浆液性或子宫内膜样OC，且所有患者已完成1L含铂化疗并达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。受试者随机（2:1）接受口服senaparib（Sena）或安慰剂（PBO）100 mg/d维持治疗，按 CR/PR和BRCA突变阳性/阴性分层。主要终点是独立盲法中心（BICR）根据RECIST v1.1评估的无进展生存（PFS）。截至2023年03月，分别有270和133例患者接受了Sena和PBO治疗，两组受试者的中位随访时间分别为22.4个月和22.2个月。与安慰剂组相比，Sena组患者的PFS 得到了显著的改善（HR 0.43，95%CI 0.32~0.58，P＜0.0001），且生存获益与BRCA突变状态无关（HR 0.43，P＜0.01）。安全性方面，Sena和PBO组≥3级不良事件（AE）的发生率分别为66.3%和20.3%，引起剂量减少的AE发生率分别为63.3%和6.0%，引起停药的AE发生率分别为4.4%和0%。无导致死亡的AE发生。该项研究提示了无论生物标志物状态如何，晚期卵巢癌患者接受senaparib一线维持治疗具有显著的临床获益，且Senaparib耐受性良好。该研究中所使用的Senaparib是一种国产新型、高效的PARP抑制剂。本III期研究的结果提示了Senaparib可能作为新诊断晚期中国卵巢癌患者的一线维持治疗药物的潜在可能，并且在全人群中均有显著的PFS获益，安全可靠。有望为中国卵巢癌患者的维持治疗提供多一种选择。

2.2.3.1 铂敏感复发卵巢癌的治疗进展

目前指南推荐既往未使用过PARPi的晚期复发卵巢癌患者（无铂间期>6个月）的标准治疗为含铂化疗，对化疗（CT）有效的患者，无论BRCA或HRD状态如何，应接受PARPi维持治疗。而免疫抑制剂在卵巢癌的诊治中也在不断探索，既往的一些III期临床研究中，对新诊断卵巢癌或复发性卵巢癌，在CT±贝伐珠单抗的基础上加用免疫检查点抑制剂（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗）未显示出获益^[16,17]。DUO-O/ENGOT-Ov46研究结果显示，在一线CT+贝伐珠单抗的基础上加用度伐利尤单抗+奥拉帕利可改善非tBRCA突变晚期卵巢癌患者的PFS，但在未联合贝伐珠单抗时，PARPi+免疫检查点抑制剂治疗的疗效未知^[18]。今年ESMO大会上报道的ANITA/ENGOT-Ov41/GEICO 69-O研究是首个在晚期复发性卵巢癌中评估免疫检查点抑制剂（阿替利珠单抗）联合含铂化疗+PARPi维持治疗的III期临床试验^[19]。受试者以1:1的比例随机接受卡铂双联+阿替利珠单抗或安慰剂治疗6个周期，随后（在化疗无进展的患者中）以个体化起始剂量接受尼拉帕利维持治疗+阿替利珠单抗或安慰剂，直至疾病进展。在数据截止时（2023年04月15日），共有417例受试者接受了随机化，中位随访时间为36个月。安慰剂组和阿替利珠单抗组的CT总体缓解率分别为43% （95%CI 36-49%）和45% （95%CI 39-52%），并未显示出统计学差异。这提示了晚期复发性卵巢癌患者中，在化疗及尼拉帕利维持治疗基础上加入阿替利珠单抗未在统计学上显著改善临床结局（PFS, ORR, 维持治疗的PFS）。该研究为其他PD-(L)1抑制剂联合PARP抑制剂在卵巢癌中的III期临床研究解读提供了相关信息，同时也印证了卵巢癌是免疫治疗“冷”肿瘤。

而来自中国的SABRINA的另一项研究——SABRINA研究^[20]，是一项开放标签、多中心、单臂的II期研究，旨在评估senaparib对BRCA突变的铂敏感复发性卵巢癌患者的疗效和安全性。该研究主要入组了既往铂敏感的复发性非粘液上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，且既往接受2线及以上治疗，基因检测需胚系或体系BRCA1/2突变。主要研究终点为经确认的IRC评估ORR，次要研究终点包括IRC评估的DCR，研究者评估的PFS、DOR和OS，安全性。2023年6月30日数据截止，已入组93例患者，中位治疗持续时间9.3个月（0.3~43.5个月）；中位随访时间20.4个月（1.8~43.5个月）。其中，92名（98.9%）患者完成了至少一次疗效评估，IRC评估的ORR为66.3%，研究者评估的ORR为58.7%；中位PFS为11.1个月，中位DOR为10.4个月；中位OS尚未达到。安全性方面，49.5%的患者经历了减量，7.5%终止治疗。最常见的TEAEs（≥20%）是贫血、白细胞计数减少、血小板计数减少、中性粒细胞计数减少和恶心。2名患者报告了致死性TEAEs，经评估均被认为与治疗无关。Senaparib在BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌中，显示出具有临床意义的抗肿瘤活性和可管理的安全性。

在既往接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌中，PARP和VEGFR酪氨酸激酶的双重抑制可能会增加肿瘤突变负荷和肿瘤新生抗原的表达，以减弱免疫抑制微环境来调节免疫反应，使其对免疫检查点抑制剂敏感。NRG-GY023研究^[21]，是一项度伐利尤单抗联合奥拉帕利和西地尼布（DOC）对比奥拉帕利和西地尼布（OC）或度伐利尤单抗和西地尼布（DC）或标准化疗（SOC）治疗既往接受贝伐珠单抗的铂耐药卵巢癌的随机II期研究。研究主要入组既往接受过贝伐珠单抗的铂耐药复发性卵巢癌，并对既往使用过PARP抑制剂以及既往使用过免疫检查点抑制剂进行分层。2022年10月31日数据截止时间，在既往接受贝伐珠单抗的铂耐药卵巢癌患者中，试验组均未能改善PFS。虽然所有试验组均未观察到新的安全性信号或增加的毒性，但SOC组有更多的血液学不良反应。这也进一步提示了铂耐药复发卵巢癌治疗的难点痛点，也是值得更多的药物临床试验以期改善此类患者的生存预后。

今年在2023 ASCO大会上，mirvetuximab soravtansine 对比研究者选择的化疗方案在叶酸受体α（FRα）高表达、铂耐药、晚期高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌（PROC）中的初步报告公布，该研究是一项随机Ⅲ期试验（GOG 3045/ENGOT-ov55），旨在确认MIRV与标准化疗对PROC患者的疗效。研究共纳入453例FRα高表达（Roche FOLR1检测）、既往接受过1-3个治疗方案的PROC患者以1:1的比例随机分配至MIRV组或IC组：紫杉醇、聚乙二醇化脂质体多柔比星或拓扑替康。主要疗效终点为研究者（INV）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括ORR、OS及安全性和耐受性等。截止到2023年3月6日，MIRV组与IC组的入组患者为227例vs 226例，中位随访时间为13.1个月。本研究达到了主要和关键次要终点，两组患者经INV评估的PFS分别为5.62个月何3.98个月；ORR率分别为42.3%和15.9%；中位OS分别为16.46个月和12.75个月，结果具有统计学显著性。MIRV的不良事件（AE）特征与之前的报告一致：主要是低级别的眼部和胃肠道事件。与化疗相比，MIRV是第一个证明PFS和OS在PROC中获益的治疗方法。疗效数据以及特征明确的安全性特征使MIRV成为FRα阳性PROC患者的新标准治疗，但同时也带来了MIRV出现后PROC治疗将会出现的新问题：包括优化药物的序贯、探索前线治疗的可能、优化biomarker的检测和cut-off值、减少毒性、探索耐药机制、探索新的联合治疗方案等^[22]。

另一项Raludotatug deruxtecan （R-DXd；DS-6000）单药治疗经治的复发卵巢癌（OVC）的研究也在今年ESMO大会上首次公布了人体I期研究的亚组分析^[23]。其中，Raludotatug deruxtecan （R-DXd；DS-6000）是一种靶向CDH6的ADC类药物。此次亚组分析主要为接受R-DXd 4.8-8.0 mg/kga的卵巢癌患者。数据截止日期至2023年7月14日，中位持续治疗时间为18周（范围：3-115），其中12例（20%）患者接受治疗时长≥6个月；3例（5%）患者接受治疗时长≥18个月。不良反应方面，在4.8-8.0 mg/kg队列中，3.3%（2/60）的患者报告了5级间质性肺病；这两种情况都发生在8.0 mg/kg的队列中，并被判定为与治疗相关；在4.8-6.4 mg/kg队列中，8.9%（4/45）的患者发生间质性肺病（均为2级），其中2例被判定为与治疗相关。在4.8-8.0 mg/kg的卵巢癌队列中，经确认的ORR为46%（23/50;95% CI: 32-61）; 其中1例CR和22例PR。4例未确认的应答患者正在继续治疗。疾病控制率DCR为98%。中位DOR为11.2个月，中位PFS为7.9个月。此次研究更新的数据支持R-DXd在卵巢癌患者中开展后续研究，进一步评估临床价值。

罕见上皮性卵巢癌与高级别浆液性上皮性卵巢癌在临床和分子生物学上不同，对上皮性卵巢癌的标准治疗反应不佳（二线治疗的客观缓解率不到20% 1-5），因此临床上存在巨大未满足的医疗需求。2023 ESMO大会上来自一项Ⅱ期生物标志物导向平台研究（ENGOT-GYN2/GOG-3051/BOUQUET）的首次结果披露——考比替尼或阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗持续性/复发性罕见上皮性卵巢癌（eOC）^[24]。在BOUQUET研究中，入组受试者主要根据肿瘤特异性分子改变来接受研究者制定治疗方案。研究入组了铂耐药罕见eOC （包括低级别浆液性卵巢癌LGSOC，透明细胞，粘液，未分化或1/2级子宫内膜样癌，癌肉瘤，恶性勃勒纳瘤或中肾样腺癌），主要疗效终点为研究者评估的确认客观反应率。受试者主要依据其肿瘤的生物标志物检测（F1CDx和ERIHC）及病理学入组进行相应药物方案用药。具有BRAF/KRAS/NRAS或NF1突变的患者接受考比替尼 60 mg/d，d1–21 q28d的治疗。不适用任何开放生物标志物选择的患者于d1接受阿替利珠单抗 1200 mg+贝伐珠单抗15 mg/kg q21d治疗。结果显示，考比替尼治疗在全体人群中的ORR 仅为16%，在经过多线治疗的低级别浆液性卵巢癌/中肾样腺癌患者中服用考比替尼单药6个月ORR和DCR分别达到33%和89%。而阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的ORR也仅为14%，但6个月PFS率达到了75%。目前BOUQUET研究仍在入组中，更多的队列正在开放。尽管本研究显示考比替尼有一定的应用前景，但例数尚少，结论也是很初步的。对于患有顽固性或复发性罕见上皮癌并对铂类化疗耐药的患者可以接受分子检测，探索生物标志物驱动疗法，以指导后续治疗方案的选择。期待未来随着对常见癌症和罕见癌症的分子异质性了解愈发深入，针对每种特定亚型的疗法也会愈发增多。

2.3

目前已有多种免疫检查点抑制剂获批用于晚期或复发性子宫内膜癌的治疗，然而免疫单药的临床获益有限，探索免疫联合化疗、放疗、靶向治疗、双免治疗等模式的研究逐渐成为热点。

今年4月JCO在线发表了KEYNOTE-775的最新研究结果，进一步对仑伐替尼联合帕博利珠单抗这一“可乐组合”用于治疗晚期子宫内膜癌的数据进行了更新。研究共计纳入了827例晚期、转移性或复发性子宫内膜癌患者，被随机分配至仑伐替尼联合帕博利珠单抗组（n=411）或单纯化疗组（n=416），其中包括697例为错配修复蛋白表达正常（pMMR）和13例错配修复缺陷（dMMR）患者，这些患者在铂类化疗治疗后出现疾病进展。研究组的中位随访时间为18.7个月，对照组为12.2个月。研究组相比对照组的中位PFS更长，分别为7.3个月和3.8个月；且试验组的中位OS更长，分别为18.7个月和11.9个月。在pMMR人群中，OS数据仍然有利于仑伐替尼/帕博利珠单抗组，分别为18.0个月和12.2个月。ORR方面，两组分别为32.4%和15.1%。并且没有新发安全事件。总之，pMMR和所有患者中均能够观察到仑伐替尼联合帕博利珠单抗组的OS、PFS、ORR均有明显获益^[25]。

今年ESMO大会上针对子宫内膜癌的一线治疗相关研究报道较多，也主要集中于化疗联合免疫治疗。其中，ENGOT-EN6-NSGO/GOG-3031/RUBY研究结果再公布^[26]，即Dostarlimab联合化疗治疗原发性晚期或复发性子宫内膜癌，并通过分子分型分析无进展生存期和总生存期。在III期RUBY试验（NCT03981796）中，Dostarlimab联合卡铂-紫杉醇（CP）对比CP治疗在错配修复基因缺陷型/微卫星高度不稳定型（dMMR/MSI-H；HR=0.28）和总体人群（HR=0.64）中表现出无进展生存期（PFS）获益，且总生存期（OS）趋势（HR，0.64）提示潜在获益。此次再分析了494例入组并随机的受试者中，400例（81.0%）受试者的突变数据可获得用于分析，包括5例（1.25%）POLEmut、91例（22.75%）dMMR/MSI-H、88例（22.00%）TP53mut和216例（54.00%）NSMP。在dMMR/MSI-H、TP53mut和NSMP亚组中，Dostarlimab联合CP治疗显示出一致性的PFS和OS获益，但在dMMR和TP53mut组受试者中PFS和OS获益更为显著。至数据截止时，POLEmut受试者各组均未出现疾病进展。且整体研究并未发现新的安全性信号。

而另一项NRG GY018研究^[27]，帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇对比安慰剂+卡铂/紫杉醇治疗错配修复缺陷型子宫内膜癌患者，亦在今年ESMO大会上更新了相关数据。NRG-GY018（KEYNOTE-868）是一项双盲、安慰剂对照、随机、3期研究。以 1:1 随机分配晚期或复发性子宫内膜癌患者（n=816）接受6周期帕博利珠单抗q3w联合标准化疗（卡铂+紫杉醇）或安慰剂q3w联合标准化疗，随后分别进行最多14个周期的帕博利珠单抗q6w或安慰剂q6w维持治疗。将患者分为dMMR队列及错配修复良好（pMMR）队列。在错配修复缺陷（dMMR）和修复功能正常（pMMR）型子宫内膜癌（EC）患者中，帕博利珠单抗+卡铂/紫杉醇表现出具有显著统计学和临床意义的PFS改善；且两组患者接受帕博利珠单抗治疗始终表现出临床获益，ORR和DOR均有显著改善。此外，该研究中所发现的错配修复缺失的机制（如突变与表观遗传学改变）可能与化疗或帕博利珠单抗预后无关。

ENGOT-en7/MaNGO/AtTEnd研究^[28]，是一项阿替利珠单抗联合紫杉醇和卡铂用于晚期/复发性子宫内膜癌的Ⅲ期双盲随机安慰剂对照研究。该研究是首个国际Ⅲ期临床研究，旨在探索在标准含铂化疗基础上联合阿替利珠单抗（抗PD-L1）用于晚期/复发性子宫内膜癌的疗效和安全性。研究入组晚期（Ⅲ-Ⅳ期）新诊断或在复发阶段未接受过系统性化疗的的复发患者，且在复发患者中，允许既往一线系统性含铂方案化疗，无铂间期≥6个月。入组患者随机（2：1的比例）接受CP化疗联合阿替利珠单抗或安慰剂，随后持续阿替利珠单抗或安慰剂治疗直至疾病进展。主要研究终点为包括错配修复缺陷（dMMR）人群的无进展生存期（PFS），全人群的PFS和总生存期（OS）。在纳入意向治疗人群的549例患者中，125例（22.8%）是dMMR肿瘤，352例（64.1%）是子宫内膜样癌；其中369例（67.2%）是复发患者，原发IV期患者为148例（82.2%）。在dMMR人群中，标准治疗联合阿替利珠单抗显著改善了PFS （HR 0.36 95% CI:0.23-0.57；P=0.0005）; 阿替利珠单抗 vs安慰剂中位PFS：未达到 vs 6.9个月)。此外，在全人群中也观察到了PFS的获益（HR 0.74 95%CI；0.61-0.91；P=0.0219）； 阿替利珠单抗vs安慰剂 中位PFS：10.1个月vs 8.9个月)。安全性方面，阿替利珠单抗组与安慰剂组的3级不良事件发生率分别为66.9%和63.8%，且安全性是可控的。

DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 III期临床研究是一项新诊断晚期或复发子宫内膜癌患者使用度伐利尤单抗联合卡铂/紫杉醇化疗后度伐利尤单抗±奥拉帕利一线维持治疗的III期临床研究^[29]，在今年ESMO大会中报道了研究的PFS主要分析结果以及首次OS中期分析。该研究是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床试验。纳入718名既往未经一线化疗的新诊断Ⅲ期或Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者，其中有接近30%的亚洲患者。受试者按1:1:1随机分配至A组（紫杉醇/卡铂+安慰剂治疗，安慰剂维持治疗）、B组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗维持治疗）、C组（紫杉醇/卡铂+度伐利尤单抗治疗，度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗）。研究的双重主要终点分别是度伐利尤单抗单药组（Arm B）与度伐利尤单抗+奥拉帕利组（Arm C）的PFS。此次中期结果发现，在意向性治疗分析（ITT）人群，度伐利尤单抗单药或联合奥拉帕利，中位无进展生存期（mPFS）分别为10.2个月、15.1个月，优于单独化疗组（mPFS：9.6个月）。dMMR和错配修复功能完整（pMMR）的患者，度伐利尤单抗单药或联合奥拉帕利mPFS均高于单独化疗组。dMMR人群中，度伐利尤单抗单药组mPFS未达到， 疾病进展风险显著降低了58%，而度伐利尤单抗联合奥拉帕利组mPFS为31.8个月，疾病进展风险显著降低了59%。pMMR人群中度伐利尤单抗单药组，mPFS 9.9个月，度伐利尤单抗联合奥拉帕利mPFS为15个月，疾病进展风险显著降低了43%。提示在pMMR患者中，联合奥拉帕利维持治疗可进一步提高患者PFS。进一步根据PD-L1状态进行亚组分析，PD-L1阳性（TAP≥1%）亚组中，度伐利尤单抗单药或联合奥拉帕利组的PFS均有获益 （9.5个月 vs 11.3个月 vs 20.8个月），疾病进展风险分别下降37%和58%。并且在本次分析时，OS中期分析数据尚不成熟，度伐利尤单抗单药组和度伐利尤单抗+奥拉帕利组两种治疗方案相较于单纯化疗组均有较好的获益趋势。作为首个免疫疗法联合PARPi的全球Ⅲ期试验，DUO-E研究证明了免疫疗法与PARPi相结合可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著临床获益。但DUO-E研究入组人群于NRG-GY0185和RUBY6研究存在不同，DUO-E和RUBY研究纳入了癌肉瘤患者；且DUO-E亚洲人群占比接近30%，而RUBY研究仅为3%，NRG-GY018占比5%；此外，DUO-E入组Ⅲ期患者较少。期待后续研究随访时间和数据成熟度更新，可以深入探索可能从治疗方案中获益的合适人群，从而为临床诊疗提供更多价值。

在2023 ESMO大会上公布了STRO-002-GM1 I期剂量扩展队列研究更新结果^[30]，STRO-002（Luveltamab tazevibulin）一种抗叶酸受体 α (FolRa) 抗体偶联药物 ，评估在复发性子宫内膜癌治疗中疗效与安全性数据。在一期研究完成后，通过个剂量扩大，纳入了≥1线含铂或免疫治疗方案后进展的转移性EEC（总共≤3线，平滑肌肉瘤、间质肉瘤、癌肉瘤除外），且FolRα表达≥1%。Luveltamab剂量为5.2 mg/kg q3w。对于既往接受过盆腔照射的患者，Luveltamab剂量改为4.3 mg/kg q3w。主要终点是客观缓解率。17名受试者中，8例受试者接受5.2 mg/kg剂量, 9例接受4.3 mg/kg剂量。中位暴露时间为12周（范围3-38）。17例患者中有5例（29%）患者接受≥5个疗程的治疗。在有效性方面，FolRα>25%受试者中，PR为29%，DCR为86%；FolRα≥1%受试者中，PR为19%，DCR为69%。安全性方面，最常见的3级及以上不良事件是中性粒细胞减少（53%）、贫血（24%）和关节痛（18%）。无3级眼部不良事件, 出现1例大于3级肺部不良事件（新冠肺炎）。一例患者因不良反应停药（关节疼痛3级）。因此，Luveltamab （STRO-002）治疗FolRα表达EC，在低表达和高表达中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且为复发型子宫内膜癌患者提供一种新的靶向治疗选择，为进一步研发提供依据。

3.3

目前我国临床研究总量巨大，且近年来增长迅速，其中也不乏一些高质量的临床研究成果登录国际舞台。在我国开展临床研究的优势主要是我们具有众多且依从的患者人群和庞大且完整的医疗体系。另外中国临床研究的速度和评价体系也达到了世界领先水平。越来越多的中国新药，比如senaparib等，以中国的临床研究数据成功获得国际同行认可；另一方面，中国参与全球企业开展的多区域多中心临床研究增速高，远超欧美日韩等地区。同时中国的入组速度、运营效率等也不逊于国际同行。

目前在我国针对开展临床研究的不足之处主要是缺少能够开展高质量临床研究的专业人员?技术支撑平台和针对研究者发起的临床研究的监管体系?虽然目前国家?企业和医疗机构等对临床研究的投入都在加大,临床研究的机会大幅增加，但由于中国公众对于临床试验的支持和理解不足，学术绩效评估体系和政策等存在的不足，仍在很大程度上制约着高质量临床研究在我国的发展?当然，还应持续推进临床研究能力建设，提升申办方和研究者的研发设计能力，以及研究团队参与人员的科学研究水平，从根本上提高我国临床试验的质量。另外，加强与国际监管和行业的宣传交流合作，提高中国临床试验的行业声誉和国际影响力也十分必要。