1、概述

血液肿瘤是指来源于造血细胞的恶性疾病，可以累及骨髓、血液及全身各个脏器和组织。临床常见的血液肿瘤主要包括各种类型的白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等，其发病率和死亡率均居前列，是严重危害人类健康的重大疾病。近年来，血液肿瘤在精准诊断、预后分层、免疫治疗和靶向治疗等方面取得了长足进展，尤其是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，在国内飞速发展，展现出了令人鼓舞的疗效和安全性，有助于改善患者的生存并提高生活质量。本文针对2023年度血液肿瘤领域中优秀的临床与基础研究进行概述，对学科十大前沿进展进行了总结，并展望了血液肿瘤的未来学科发展方向。

2、我国血液肿瘤研究进展

2.1

急性髓系白血病研究新进展

2.1.1急性髓系白血病（AML）中国诊疗指南更新

2023年对成人急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病）中国诊疗指南进行了更新^[1]，由以前的以年龄为分层主要标准，更新为综合多种因素评估能够耐受化疗为分层主要标准，并强调了在初始诱导治疗阶段对具有相应基因突变的患者应用化疗联合靶向药物。增加疗效评价标准，包括完全缓解（CR）：骨髓原始细胞小于5%，外周血原始细胞及髓外病灶消失，中性粒细胞≥1×10⁹/L，血小板计数（PLT）≥100×10⁹/L；完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）：骨髓原始细胞小于5%，外周血原始细胞及髓外病灶消失，中性粒细胞≥0.5×10⁹/L，PLT≥50×10⁹/L；完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）：骨髓原始细胞小于5%，外周血原始细胞及髓外病灶消失，中性粒细胞<1×10⁹/L，或PLT <100×10⁹/L；如果同时使用CRh和CRi，CRi只包括不符合CRh的患者；骨髓无白血病状态（MLFS）：骨髓原始细胞小于5%，外周血原始细胞及髓外病灶消失，对血象恢复没有要求；部分缓解：中性粒细胞≥1×10⁹/L，PLT≥100×10⁹/L，骨髓原始细胞百分比下降50%，并且原始细胞比例在5%~25%。在初诊时增加BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2基因突变的分子学检测。并对危险度分层进行了以下更新：在预后良好组中CEBPA双突变更新为CEBPA- bZIP框内突变，预后不良组中增加了BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2基因突变、t（8；16）（p11; p13）/KAT6A::CREBBP和11p15/NUP98基因易位。在可以耐受化疗AML巩固治疗中，有FLT3突变的中高危组患者可以在巩固治疗中联合FLT3抑制剂。对可以耐受化疗AML维持治疗中，强调中高危组患者可用去甲基化药物进行维持治疗。对不耐受强化疗AML治疗方案增加IDH1和FLT3突变AML可以应用IDH1或FLT3抑制剂的治疗方案。MRD指导分层治疗中给出了MRD分层的监测方法、时间点及阈值。

2.1.2 复发难治性AML中国诊疗指南更新

2023年对中国复发难治性AML诊疗指南进行了更新^[2]，同样在复发难治AML的治疗原则中不再以年龄作为首要分层因素，而是以是否能耐受强化疗作为首要分层因素。在强烈化疗方案中新增靶向药物联合强烈化疗相关方案，如患者检测有FLT3突变，可使用针对特异性靶点的靶向药物吉瑞替尼、索拉非尼等；如患者检测有IDH1突变，可使用针对特异性靶点的靶向药物艾伏尼布。维奈克拉为BCL-2抑制剂，可广泛用于AML患者。并新增了复发难治AML诊疗流程图。

2.1.3 AML的靶向与免疫治疗进展

一项多中心队列研究显示，去甲基化药物联合化疗和基于维奈克拉的方案在新诊断的AML患者中具有可比的疗效，伴有FLT3、IDH1/2和NPM1突变的患者对基于维奈克拉的方案具有更好的治疗反应^[3]。中国医学科学院血液病医院王建祥教授参与的一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验发现Quizartinib作为一种口服、高效、选择性的 2 型 FLT3 抑制剂，其联合化疗在新诊断的 FLT3-ITD 阳性AML患者中显示出抗肿瘤活性，具有可接受的安全性^[4]。复发难治性AML的预后不佳，3年的总生存期（OS）低于10%。南方医科大学南方医院刘启发教授团队进行了一项维奈克拉联合阿扎胞苷加高三尖杉酯碱（VAH）方案治疗复发难治AML的多中心2期临床试验^[5]，发现了其具有较高的完全缓解率和令人鼓舞的OS，总缓解率达78.1%，1年OS为61.5%。该方案联合FLT3抑制剂索拉菲尼对具有FLT3-ITD突变的复发难治AML患者表现出了相似的疗效^[6]。近年来，包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）在内的肿瘤免疫治疗的出现和成功应用为AML的治疗带来了革命性的进展。中国医学科学院血液病医院的王建祥教授团队研究发现新型CD123×CD33 CAR-T疗法有可能减少单靶点CAR-T的逃逸，而不再有血液毒性，为靶向CD123和CD33的CAR-T疗法的临床前和临床研究提供了更多的参考数据^[7]。

2.1.4 AML微小残留病评估方法的进展

AML是严重危害人类健康的重大疾病。复发是导致治疗失败的主要原因，MRD是复发的根源。目前AML的MRD检测方法包括多参数流式细胞术（MFC）、实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）、二代测序技术（NGS）等。北京大学血液病研究所建立了一种利用MFC检测白血病干细胞评估AML/MDS患者残留病的新方法，所述抗体组合为CD45RA/CLL-1/TIM-3/CD7/CD11b/CD22/CD56/CD123/CD33/CD38/CD4/CD34/CD45/HLA-DR/CD117。此外，他们还公开了使用CD117/cocktail等二维图鉴定AML患者微小残留病的分析方法，用于AML干祖细胞上不表达CD34抗原的患者微小残留病检测。

2.2

急性淋巴细胞白血病研究新进展

2.2.1 急性淋巴细胞白血病（ALL）的化学治疗进展

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一组常见的血液系统恶性克隆性疾病，约占所有白血病的10%，因具有高度恶性、异质性等特点而备受关注。在过去的50年中，随着联合化疗药物的应用以及基于MRD的动态预后评估体系的建立，儿童ALL的结局有了明显的改善，约90%的儿童ALL 患者可以获得长期生存。然而，成人ALL患者的预后改善并不显著，经规范化疗后，复发难治ALL患者的比例高达60%，且再次诱导治疗缓解率低，3年OS率不足20%，总体预后不良。

儿童与成人ALL在疗效上的巨大差异，促使成人ALL的治疗方案不断向儿童ALL 学习。国内外多项研究证实以减少细胞毒性药物使用、增加抗代谢药物剂量、加强维持治疗及中枢神经系统白血病（CNSL）防治为特征的儿童样ALL治疗方案，能够改善部分青少年及年轻成人ALL（<40岁）患者的预后。因此，2021年《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南》推荐^[8]，40岁以下Ph阴性ALL患者在诱导治疗阶段选择入组临床试验或优先选择儿童特点的多药联合方案，同时在诱导缓解后甚至整个治疗过程中都强调参考儿童ALL方案的设计。但对于老年患者、移植后复发、髓外浸润等高危患者，目前仍缺乏有效的治疗方案。总体而言，传统化疗时代，成人ALL患者的治疗仍面临巨大挑战。

2.2.2 ALL的免疫治疗进展

成人ALL具有很强的异质性，随着细胞遗传学和分子生物学诊断的发展，其亚群分型更加细化。免疫治疗在巩固治疗、难治复发ALL的治疗中具有举足轻重的地位^[9-11]。近年来，肿瘤免疫治疗，尤其是CAR-T的出现和成功应用为ALL的治疗带来了革命性的进展。同时，单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）、免疫检查点抑制剂等多种药物的应用更加丰富了免疫治疗手段。CD3/CD19双特异性抗体、CD22 ADC分别于2020年底、2021年底于中国上市，2023年11月7日中国上市首款治疗ALL的国产原研CD19 CAR-T细胞产品，为成人ALL的治疗提供了新的思路。

CD3/CD19双特异性抗体贝林妥欧单抗（Blinatumomab，Blincyto）在复发难治B-ALL中的作用得到了肯定，对于MRD阳性B-ALL也有可观的疗效，并可用来预防复发难治B-ALL的异基因造血干细胞移植后复发^[12-15]。在Ph阳性ALL中，Blinatumomab和TKI相结合的非化疗方案正在改变ALL的治疗方法，突显出这些新药物有可能减少甚至消除某些亚型的化疗需求^[16]。CD22 ADC奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab ozogamicin，INO）为复发难治B-ALL和MRD阳性状态的患者带来了更高的MRD阴性率、良好的无进展生存（PFS）和OS^[17-19]。老年B-ALL患者采用基于INO的诱导，然后序贯适应年龄的化疗方案，可获得高的缓解率和OS，且耐受性良好，为将INO纳入老年B-ALL患者的一线治疗方案提供了依据^[20]。在复发难治性Ph阴性ALL患者中，低强度mini-Hyper-CVD加INO联合或不联合Blinatumomab均显示出疗效，加用Blinatumomab后生存率更高^[21]。2023年11月7日，中国企业自主研发的靶向CD19的CAR-T纳基奥仑赛注射液获国家药监局批准用于治疗复发难治性B-ALL，是针对白血病领域的CAR-T细胞产品，是中国首个获批的用于治疗R/R B-ALL的CAR-T产品，标志着中国在细胞免疫疗法领域取得重大突破。

2.3

慢性髓性白血病研究新进展

2.3.1 慢性髓性白血病（CML）的靶向治疗进展

随着TKI的应用，CML患者PFS进一步延长，CML成为可长期治疗的慢性疾病。我国推荐的CML慢性期患者1线TKI包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、氟马替尼。氟马替尼是我国自主研发的新一代TKI，对BCR-ABL激酶具有更强的抑制活性。Ⅲ期临床研究证实氟马替尼一线治疗CML的疗效优于伊马替尼，缓解更快、更深，且安全性更优。但是随着TKI治疗的逐渐普及，也产生了新的问题。一、二代TKI用于一线或二线治疗，每年有18%-33%的患者出现耐药和不耐受，进而停止用药。尤其是T315I突变或者复合突变的患者，临床研究数据证实一、二代TKI效果并不理想。中国的社会人口学调查研究显示，耐药CML患者的比例并不高，但在人口基数庞大的我国，CML耐药患者事实上并不少见，因此临床未满足的需求较大。近年来CML新靶点的探索方面成果颇丰。在我国有两款新药获批上市，分别为奥雷巴替尼（Olverembatinib）和TGRX-678。

奥雷巴替尼是我国自主研发并拥有自主知识产权的新型第三代TKI，对BCR-ABL以及包括T315I突变在内的多种BCR-ABL突变体有突出效果。2021年11月，奥雷巴替尼首个适应证获国家药品监督管理局批准，用于治疗任何TKI耐药、并伴有T315I突变的CML慢性期或加速期成年患者。2023年11月，奥雷巴替尼新适应证获批，用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML慢性期成年患者。奥雷巴替尼用于既往伊马替尼、尼洛替尼和/或达沙替尼治疗失败、耐药、不耐受的CML患者，尤其针对T315I突变，显示出良好的耐受性和较强、较持续的抗肿瘤作用^[22-23]。

TGRX-678作为一类新型ABL激酶变构抑制剂，作用机制与第三代TKI Asciminib相似，能特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）进而发挥治疗CML的作用，但TGRX-678在结构上进行了改进和优化，具有更强的抗肿瘤活性，毒副作用小。体外数据表明TGRX-678能靶向包括T315I突变在内的大多数BCR-ABL常见突变，可用于治疗对现有TKI耐药（包括T315I突变耐药）或不耐受的慢性期和加速期CML患者，显示出良好的克服耐药的临床活性和安全性。TGRX-678对包括T315I在内的多种TKI耐药突变均有疗效，这对于第三代TKI Ponatinib或Asciminib治疗失败的慢性期或加速期CML患者提供了一种全新的治疗选择。

2.4

慢性淋巴细胞白血病研究新进展

2.4.1 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的一线治疗进展

一线CLL/SLL中有限疗程治疗模式探索不断深入。江苏省人民医院团队所开展的伊布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗(iFCR)一线治疗CLL/SLL患者的单臂前瞻性真实世界研究，最佳总体缓解率（ORR）及CR/不完全缓解率（CRi）为100%及73.5%，3年PFS和OS率为80.0%和95.5%，IGHV未突变且无TP53异常亚组与IGHV突变亚组在CR/CRi、外周血MRD阴性率和骨髓MRD阴性率上无差异，3周期治疗后通过NGS检测达到骨髓MRD<10⁶的患者在随访期间可达长期深度缓解，表明早期达到深度MRD缓解的临床价值^[24]。

2.4.2 复发难治性CLL/SLL的治疗进展

复发难治CLL治疗进展中，APLINE研究中延长随访至39个月时泽布替尼3年PFS率优于伊布替尼，中国人群中也有获益^[25-26]。奥布替尼治疗中国复发/难治CLL多中心II期研究入组80例患者，ORR 92.5%，CR 21.3%，中位PFS未达到，IGHV无突变、TP53缺失/突变、del(11q)亚组中疗效无差异^[27]。共价BTKi治疗后进展的耐药机制及后线治疗不断深入，江苏省人民医院团队真实世界队列研究显示，54例各类共价BTKi进展患者中表现为疾病进展及转化的患者的中位暴露时间分别为34.7个月及10.8个月，BTK/PLCG2耐药突变检出率为54.9%^[28]。

2.4.3 CLL/SLL新的预后标志物的研究进展

江苏省人民医院团队发现m6A修饰circTET2可作为CLL预后标志物，其可通过RNA结合蛋白（HNRNPC）参与CLL脂质代谢及细胞增殖，有望成为CLL/SLL潜在的治疗靶标^[29]。而合并DDX3X突变的CLL仅见于男性且多合并IGHV无突变，功能失活性突变可通过调控Notch mRNA翻译而导致CLL细胞高增殖及抗凋亡表现^[30]。

2.5

多发性骨髓瘤研究新进展

2.5.1 多发性骨髓瘤（MM）分子生物学研究进展

中国医学科学院血液病医院安刚教授团队采用间期荧光原位杂交（iFISH）方法检测骨髓瘤患者基线及治疗后残留浆细胞的遗传学异常，发现治疗诱导的克隆演变对患者预后有重要影响，该研究强调了遗传学检测在残留肿瘤细胞中的预后价值，并指导临床治疗策略^[31]，以及复发进展时17p缺失的次要克隆对患者预后的影响^[32]。另外，安刚教授还通过对意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）样MM患者进行基因组和转录组测序，发现了MGUS样MM独特的临床和生物学特征，如参与适应性免疫反应、T细胞活化、自然杀伤细胞介导的免疫和红细胞分化的基因上调，以及参与蛋白质折叠的基因下调^[33]。依托于中国首个前瞻纵向血液病队列和美国阿肯色大学Total Therapy（TTs）系列临床试验队列，建立并验证了全新的MM预后分层模型（MPSS），证实该模型在不同MM人群中的卓越预测价值^[34]。周文教授团队先后报道了从MM细胞释放到骨髓微环境中的丝氨酸是抑制巨核生成和血栓生成的关键代谢因子^[35]。此外，靶向肠道微生物氮循环和细胞对铵的摄取，可以改善多发性骨髓瘤中的硼替佐米耐药性^[36]。

2.5.2 MM免疫治疗研究进展

中国CAR-T细胞疗法已取得了一系列创新性成就。CARTITUDE-1是cilta-cel在美国的注册临床研究，CARTIFAN-1是cilta-cel在中国的注册临床关键Ⅱ期研究，两个研究的反应深度和持续时间相当，两个研究中位随访18个月时，获得≥CR的患者比例分别为77.1%和80.4%；PFS和OS率在CARTIFAN-1和CARTITUDE-1之间也相似，18个月PFS率分别为67%和66%，18个月OS率为79%和81%^[37]，与此同时，Legend-2作为cilta-cel在中国的IIT研究，数据显示在中位随访4年时，患者的中位OS仍未到达，且研究中仍有16例患者处于无病生存的状态，最长的已经超过五年^[38]。CARTITUDE-4研究是cilta-cel的Ⅲ期随机对照临床试验，结果证实cilta-cel与标准治疗相比，显著提高RRMM患者的缓解率（ORR分别为84.6%和67.3%）、加深患者的缓解深度（MRD阴性率分别为60.6%和15.6%），并延长患者的PFS (NR vs 11.8个月，P<0.001)^[39]。此外，湛凤凰团队发现靶向BCMA治疗后的骨髓瘤残留细胞表达CD24，基于此该团队研发BCMA-CD24-CART，在小鼠模型中初步展现了优于BCMA-CART的良好效果，可以更好地清除残留肿瘤细胞，并调节免疫微环境。因此，CD24-BCMA双靶点CART有望成为未来研究热点^[40]。

GPRC5D是一种G蛋白偶联受体，是多发性骨髓瘤的另一个免疫治疗靶抗原。黄河教授团队评估了GPRC5D CAR-T细胞（OriCAR-017）在复发难治性MM患者中的安全性和活性，所有患者（100%）均达到总体缓解，6例达到sCR，4例达到VGPR，所有患者9个月时估计的PFS率为87.5%^[41]。多发性骨髓瘤复发难治领域药物进展迅猛，未来如何进行药物选择及其使用顺序也是值得大家探讨和研究的方向。

3. 国内外研究进展比较

3.1

国际血液肿瘤学科发展现状

3.1.1 国际诊疗发展现状

国际血液肿瘤学科在技术进步、国际合作和个体化治疗等方面取得了重要的发展。这些进展为血液肿瘤患者提供了更加精准、有效的诊断和治疗手段。分子生物学技术的快速发展使得科研人员能够更好地了解血液肿瘤的发生机制和变异特点。例如，基因测序技术的广泛应用，使得血液肿瘤的基因突变及其与疾病发展的关联得到了深入研究。通过基因测序和分子标志物的检测，可以对不同血液肿瘤患者进行个体化诊断，确定最适合的治疗方案。针对不同血液肿瘤的分子靶点，研发出了一系列的靶向药物，这些药物可以减少对正常细胞的损伤，提高治疗效果。同时，肿瘤免疫治疗，包括双特异性抗体、抗体药物偶联物、免疫检查点抑制剂等药物以及CAR-T的出现和成功应用为血液肿瘤的治疗带来了革命性的进展。

3.1.2 国际AML治疗发展现状

吉瑞替尼Gilteritinib是新型的二代FLT3抑制剂，对FLT3的抑制作用更强、特异性更高、脱靶毒性更低，可作为复发或难治性FLT3突变AML的单药治疗。将吉瑞替尼纳入诱导和巩固化疗，以及作为新诊断的非有利风险AML成人患者的维持治疗，表现出了良好的安全性和耐受性，并且能提高接受移植后的复发难治FLT3突变AML患者的生存率^[42-43]。一项在IDH1突变AML患者中进行了同种异体造血干细胞移植后维持IDH1抑制剂艾伏尼布Ivosidenib的多中心I期试验发现，艾伏尼布作为移植后的维持治疗是安全且耐受性良好的^[44]。CD47单克隆抗体Magrolimab 联合阿扎胞苷在不适合强化诱导化疗的AML患者（包括具有 TP53 突变的患者）中耐受性相对较好，疗效良好^[45]。Eprenetapopt（APR-246）联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗 TP53 突变的AML患者展示出了可接受的安全性和令人鼓舞的活性^[46-48]。Menin抑制剂revumenib（SNDX-5613）在混合谱系白血病中显示出了与3级或更高治疗相关不良事件的低发生率和更高的完全缓解率与部分血液学恢复相关，表明其是急性白血病亚型（KMT2A重排或NPM1突变）的一种治疗策略^[49-51]。

3.1.3 国际ALL治疗发展现状

ALL的治疗手段按照机制大致可以分为：①造血干细胞移植；②传统化疗，包括抗肿瘤抗生素、抗代谢药物、烷化剂、微管蛋白抑制剂等；③分子靶向治疗，以用于Ph+ ALL的TKI类药物为代表，而TKI的选择也日渐丰富，目前一代、二代、三代TKI均有可及产品；④免疫治疗，包括单克隆抗体及近年来兴起的双特异性抗体、ADC为代表的抗体免疫治疗，和以CAR-T为代表的细胞免疫治疗。

目前的免疫治疗药物最初的研发上市均在欧美国家，CD3-CD19双特异性抗体（贝林妥欧单抗）、CD22 ADC（奥加伊妥珠单抗）分别于2014年、2017年被美国FDA批准上市。贝林妥欧单抗的BLAST研究显示其对于MRD阳性患者在缓解深度、缓解速度方面的优势同时，由于这些免疫治疗在国际上市已数年，多项来自真实世界的数据再次证实了它们在复发难治性B-ALL患者中的疗效和安全性^[52]。并开展了一系列临床研究探索免疫治疗关口前移，甚至免疫靶向联合治疗以形成“chemo-free”去化疗方案。

E1910研究发现巩固化疗的基础上联合贝林妥欧单抗可显著提高强化化疗后MRD阴性Ph阴性B-ALL患者的生存（中位OS：未达到 vs 71.4个月）。对于老年患者，一线使用Mini HCVD+奥加伊妥珠单抗+贝林妥欧单抗诱导及巩固方案^[53]，1周期可诱导80%患者取得MRD阴性缓解，5年OS率为47%。这些结果均证实了诱导治疗或早期巩固治疗中加用免疫疗法可能获得更深的缓解，显著改善ALL患者生存。GIMEMA研究组的Ⅱ期D-ALBA研究^[54]在新诊断的Ph阳性ALL成人患者中采用糖皮质激素联合二代TKI达沙替尼进行85天的诱导治疗，随后给予标准剂量贝林妥欧单抗联合达沙替尼治疗，结果显示，贝林妥欧单抗5个周期后55%达完全分子学缓解（CMR），中位随访40个月,预估48个月OS率为78%，无病生存率（disease-free survival, DFS）为75%。MD Anderson癌症中心采用三代TKI普纳替尼联合贝林妥欧单抗治疗新诊断Ph阳性B-ALL^[55]，免疫治疗提前至诱导治疗，患者接受最多5个周期标准剂量的贝林妥欧单抗与普纳替尼联合治疗，随后接受普纳替尼维持治疗。结果显示，仅1例患者因持续MRD阳性接受了异基因造血干细胞移植，54名可评估的患者中有45名（83%）达得CMR，中位随访时间16个月，估计的2年EFS率及OS率分别为79%、88%，该方案的长期随访结果令人期待。这两个方案为“chemo-free”去化疗方案的探索奠定了基础。同时，美国国家综合癌症网（NCCN）的ALL指南将多个全球多中心临床研究的最新证据引入临床实践，尤其是奥加伊妥珠单抗和贝林妥欧单抗进入一线治疗，与传统治疗方案的深度融合，改变了当前治疗格局。

免疫治疗在血液肿瘤领域取得了显著的突破，CAR-T细胞治疗作为一种代表性的免疫治疗手段，已经在治疗某些白血病和淋巴瘤患者中取得了重大成功。全球首款上市的CAR-T产品是2017年被美国FDA批准用于25岁以下复发难治性ALL的CD19 CAR-T（Tisagenlecleucel）， 2022年另一款CD19 CAR-T（Brexucabtagene autoleucel）被FDA批准用于成人复发难治性B-ALL。这些免疫治疗均通过临床试验证实可提升复发难治性B-ALL的缓解率、改善预后。

3.1.4 国际CML治疗发展现状

两种及以上TKI耐药/不耐受以及T315I突变的CML患者仍存在较大的未被满足的需求。三代TKI普纳替尼Ponatinib对天然和突变的BCR-ABL1具有有效活性，包括T315I突变。2期PACE研究发现，普纳替尼可持续在经过多线治疗后的CML慢性期患者中提供深度、持久的反应^[56]。新型STAMP抑制剂Asciminib不同于既往传统的ATP竞争性抑制剂，是第一个变构抑制剂，目前已经获批用于治疗既往接受过≥2种TKIs治疗的CML慢性期及T315I突变的CML慢性期患者^[57]，展现出了更好的主要分子反应（MMR）和更少的不良反应，并随着时间的推移获益的比例更高^[58-60]。

针对新诊断CML慢性期患者，在高效获得最佳早期治疗反应的同时最大限度减少不良反应的特异性靶向治疗仍存在尚未满足的治疗需求。Asciminib对于新诊断CML-CP患者的疗效也是重要的研究方向。2023年ASH会议公布了澳大利亚白血病和淋巴瘤组（ALLG）关于Asciminib用于新诊断CML慢性期一线治疗的II期研究结果，第3个月实现早期分子学反应（EMR）的患者比例高达93.1%，Asciminib一线治疗展现出优异的早期治疗反应、更快的深度缓解达标时间及良好的安全耐受性^[61]。

3.1.5 国际CLL/SLL治疗发展现状

SEQUQIA及ELEATE-TN研究延长随访显示，第二代共价BTK抑制剂（BTKi）泽布替尼、阿可替尼联合/不联合奥妥珠单抗在初治老年CLL中相比于化学免疫治疗，PFS持续获益（后者包括TP53异常者）^[62-63]。一线CLL/SLL中有限疗程治疗模式探索不断深入。CLL13研究4年随访更新报道了维奈克拉、奥妥珠单抗两药或联合伊布替尼三药固定周期治疗相比FCR方案，在NGS检测的外周血MRD阴性率（60.3% vs 66.2% vs 22.7%）及4年PFS率方面显著获益（未达到 vs 未达到 vs 59.4个月）^[64]。III期FLAIR研究中伊布替尼联合维奈克拉治疗在除外TP53异常的CLL中，根据MRD停药规则指导在第2、3年各有42.7%和58.1%的患者停止治疗，中位随访43.7个月，伊布替尼联合维奈克拉组相比FCR组PFS和OS均有延长，且MRD阴性率随时间延长明显增加^[65]。CAPTIVATE II期研究伊布替尼联合维奈克拉固定周期一线治疗CLL队列中，4年PFS和OS率为79%和98%，4年无需下次治疗的比率为84%，而TP53异常亚组54个月PFS率为45%^[66]。针对有限疗程的组合、适应亚群、疗效终点及治疗时长，以及与BTKi持续治疗的比较有待进一步临床研究明确。

复发难治CLL治疗进展中，BRUIN研究30个月随访更新结果显示非共价的第三代BTKi吡托布鲁替尼在共价BTKi经治的CLL中ORR为80%，中位PFS为19.4个月，在BTKC481突变、BCL-2抑制剂经治的患者中疗效无差异^[67]。CLL免疫治疗方面也有一些新进展。TRANSCEND CLL 004研究表明CD19-CART在BTKi经治的CLL中OR率为43%，CR率为18%，外周血MRD阴性率63%，达到CR及MRD阴性者PFS显著获益^[68]。CD3/CD20双抗Epcoritamab在BTKi经治CLL疗效令人惊喜，OR率为62%，CR率为33%^[69]。固定疗程停药后疾病进展再治疗的报道也陆续出现，复发难治CLL的MURANO研究中对维奈克拉联合利妥昔单抗（VR）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗后疾病进展患者予VR再治疗，中位PFS为23.3个月，最佳ORR为72.0%，CR率24%，中位OS未达到^[70]。而CAPTIVATE固定队列进展多出现在停药后2年内，伊布替尼或I+V再治疗的ORR率分别为85.7%及83.3%^[71]。

3.1.6 国际MM治疗发展现状

达雷妥尤单抗凭借其良好的耐受性和有效性在老年虚弱患者中斩获佳绩。IFM2017-03 III期研究显示来那度胺+地塞米松（RD）方案能够给虚弱新诊断MM患者带来更快更深的缓解且更安全。MAIA研究结果显示，在不适合移植的新诊断MM患者中，达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松（DRd）组显示出持续的PFS和OS的获益，其MRD阴性率是Rd组的3倍左右（32.1% vs 11.1%；P<0.0001），12个月持续阴性率是Rd组的4倍以上（18.8% vs 4.1%；P<0.0001）^[72]，并且DRd组有更高比例的虚弱患者仍在持续治疗中，表明DRd组不仅能给虚弱患者带来临床获益，并且可持续提高健康相关生活质量^[73]，证实了DRd作为不适合移植NDMM患者的标准治疗方案地位^[74]。MyDRUG研究探索了达雷妥尤单抗+伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松（DIPd）在功能性高危MM患者中的疗效和安全性，结果显示，DIPd治疗的ORR高达92.1%，其中VGPR率为50%，CR率为15.8%^[75]。在适合移植的新诊断MM患者中，达雷妥尤单抗同样表现优异，Ⅱ期的GRIFFIN研究及Ⅲ期的PERSEUS研究证实DVRd在适合移植的NDMM患者中，显著提高患者的CR率及MRD阴性率，延长患者的PFS。

Teclistamab是一种靶向BCMA的双特异性T细胞接合器，MajesTEC-1研究结果显示，Teclistamab对复发难治MM显示了深度持久的缓解作用，165例接受Teclistamab治疗的患者中，ORR为63.0%，65例患者（39.4%）达到至少完全缓解，MRD阴性率为26.7%，中位缓解持续时间18.4个月，中位无进展生存11.3个月^[76]。德国真实世界研究发现Teclistamab治疗的复发难治MM患者，ORR达59.3%，中位PFS为8.7个月^[77]。

3.2

我国研究现存优势与不足

3.3.1 存在的优势

（1）丰富的病例资源：我国人口众多，血液肿瘤患者数量庞大，这为研究提供了丰富的病例资源。大样本的研究可以提高研究的可靠性和统计学意义。中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队在2023美国血液学年会（ASH）发布了一项II期临床研究的早期结果，该研究将低强度化疗联合国产原研三代TKI奥雷巴替尼和BCL-2抑制剂维奈克拉，治疗新诊断的Ph阳性B-ALL成人患者。第三个周期用药结束时，19例患者（61.3%）获CMR，无早期死亡病例，显示了该方案良好的耐受性和安全性。目前国内多个针对Ph阳性B-ALL的临床试验也正在进行，以探索新一代TKI的应用前景。苏州大学第一附属医院陈苏宁团队将双特异性抗体引入诱导、巩固治疗阶段，降低化疗强度，以改善部分不能接受强化疗的成人B-ALL患者的预后，初期结果显示了高CR率和MRD阴性的高质量缓解，且未增加不良事件风险。为双特异性抗体整合入B-ALL的一线治疗增加了中国的循证医学证据。而CAR-T细胞治疗领域，尽管目前我国仅有一款治疗ALL的CAR-T产品上市，但各大研究中心开展了超过500项的多种靶点、多种细胞载体、多种适应证的细胞治疗临床试验，因此我国未来在细胞治疗领域将大有可为。

（2）多中心合作研究：我国拥有多个血液肿瘤研究中心和医疗机构，这些机构之间开展了广泛的合作研究。多中心的合作可以提高研究的科学性和可重复性。比如南方医科大学南方医院刘启发教授团队牵头了一项维奈克拉联合阿扎胞苷加高三尖杉酯碱（VAH）方案治疗复发难治AML的多中心2期临床试验，取得了良好的完全缓解率和令人鼓舞的OS。

（3）技术水平的提高：我国在分子生物学、基因测序、免疫治疗等方面的技术水平不断提高，这些先进技术的应用为血液肿瘤研究提供了有力的支持。研究发现，B-ALL细胞分子遗传学异常与免疫治疗的疗效密切相关。随着第三方检测公司的普及，各地区的中国患者都有可能进行精准诊断，通过深入探索患者自身的免疫全景以及免疫相关肿瘤分子学特征，可为建立个体化免疫治疗策略、优化免疫治疗方案打下更加坚实的基础。

3.3.2 存在的不足

（1）基础研究薄弱：与国际先进水平相比，我国在血液肿瘤的基础研究方面还存在一定差距。缺乏原创性的基础研究成果限制了我国在该领域的发展。

（2）临床转化能力有待提高：尽管我国在临床研究方面取得了一定进展，但与国际先进水平相比，临床转化能力仍有待提高。临床试验的设计和执行需要更加严谨和规范。以ALL为例，现有的危险度评估体系均是建立在既往化学治疗的基础上。在免疫治疗时代，如何筛选免疫治疗的获益人群，预测免疫治疗的疗效，实现肿瘤的精准个体化治疗是亟待解决的难题。

（3）研究合作仍有局限：虽然多中心合作研究在我国得到了推广，但不同机构之间的合作仍然存在一些障碍，合作程度有待进一步加强。

（4）免疫靶向治疗的可及性有待提升：传统化疗（包括抗肿瘤抗生素、抗代谢药物、烷化剂、微管蛋白抑制剂等）、造血干细胞移植、分子靶向治疗、免疫治疗（包括单克隆抗体及近年来兴起的双特异性抗体、ADC为代表的抗体免疫治疗，和以CAR-T为代表的细胞免疫治疗）等治疗手段目前中国均可及，不足的是由于高昂的价格，免疫治疗和靶向治疗并非普遍可及，难以开展大规模研究者发起的前瞻随机对照研究。

【主编】

王建祥中国医学科学院血液病医院

李建勇南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

邱录贵中国医学科学院血液病医院

纪春岩山东大学齐鲁医院

【副主编】

魏辉中国医学科学院血液病医院

王迎中国医学科学院血液病医院

徐卫南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

朱华渊南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

安刚中国医学科学院血液病医院

易树华中国医学科学院血液病医院

叶静静山东大学齐鲁医院

章静茹山东大学齐鲁医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

纪敏山东大学齐鲁医院

李艳中国医学科学院血液病医院

卢菲山东大学齐鲁医院

缪祎南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

邱少伟中国医学科学院血液病医院

王婷玉中国医学科学院血液病医院

夏奕南京医科大学第一附属医院、江苏省人民医院

徐燕中国医学科学院血液病医院

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