01

来自复旦大学肿瘤医院团队在国际上首次发表GIST蛋白组学研究，本研究对193个GIST肿瘤和127对非肿瘤邻近组织进行了蛋质组学和磷蛋白质组学分析，确定了基于蛋白表达的4个分子亚型(C1~4)，并发现不同亚型患者PFS存在显著差异(P < 0.01 )，C1和C2患者预后较差。进一步分层分析显示蛋白质组学分型与高危患者的预后密切相关。另一个重要发现是参与葡萄糖代谢重编程的SQSTM1高表达与GIST患者的药物敏感性相关，SQSTM1表达上调抑制了GIST对甲磺酸伊马替尼的反应，可能有助于临床预测GIST患者对甲磺酸伊马替尼的治疗反应，并有助于临床进行准确的治疗决策和随访评估^[1]。

02

首先，瑞派替尼对比舒尼替尼二线治疗转移性GIST的中国桥接研究数据正式发表。研究按照1:1随机分组，研究组接受瑞派替尼150mg/天持续服药，对照组接受舒尼替尼50mg（4/2方式）服药，自2020.12至2021.9，共入组108名患者（每组54名），其中70例患者检测到原发KIT外显子11突变，截至2022.07.20，ITT人群分析中，基于IRR评估结果，瑞派替尼组与舒尼替尼组二线治疗GIST的PFS分别为10.3对比8.3月，HR0.99，P值0.92；在KIT外显子11突变患者亚组中，瑞派替尼组的PFS显著优于舒尼替尼组，HR0.46，P值0.03；瑞派替尼组有更低的3-4级治疗相关不良反应发生率。研究结论认为瑞派替尼二线治疗显示了与舒尼替尼相当的疗效与更好的安全性，在外显子11突变亚组中，瑞派替尼显示出了更好的临床获益^[2]。

此外，中国研究者发表首个评价安罗替尼治疗GIST的前瞻性多中心临床研究数据，评价与同一时间段接受舒尼替尼二线治疗相比，安罗替尼二线治疗GIST的有效性和安全性。该研究同时与体外研究相结合，检测了安罗替尼对不同基因突变GIST细胞株的抑制作用。临床研究表明，尽管作为转移性GIST的二线治疗，安罗替尼标准二线舒尼替尼治疗相比，显示出相当的疗效，且具有明显的安全性优势。体外研究表明，在KIT突变GIST细胞中，安罗替尼显示出比伊马替尼更广泛、更强的抗肿瘤活性，并且临床研究与体外研究的结果得到相互印证^[3]。

03

M4205（IDRX-42），一个治疗转移性GIST的高选择性KIT突变抑制剂，在GIST不同KIT突变的细胞系与PDX模型中，M4205显示出对KIT外显子11突变、13突变（V654A）、17突变（N822K）较强的抑制作用，但对KIT外显子14（T670I）抑制作用较弱，同时不透过血脑屏障，不会阐述神经系统不良反应，目前M4205的I期临床试验（NCT05489237）正在进行中^[4]。随后，M4205在4种移植瘤模型分别UZLX-GIST9（KIT11+17D820G）、UZLX-GIST25（KIT13 K642E）、UZLX-GIST2B（KIT9 502-503dup）三种人源化模型与GIST882（KIT13 K642E）细胞来源模型中显示出良好的抑瘤活性^[5]。

2023欧洲肿瘤年会中，两个新型TKI治疗GIST报道引起关注，其中NB003作为泛KIT基因的广谱抑制剂，在一项I期研究中，显示出对多重耐药GIST的良好抑制作用与较好的安全性数据；此外，热休克蛋白抑制剂Pimitespib联合伊马替尼的I期临床研究同样显示出较好的临床前景。

04

在阿伐替尼对比瑞戈非尼的III期随机对照研究中，进一步分析了ctDNA检测结果及其对不同靶向药物的疗效预测价值，KIT和PDGFRA突变的检出率分别为75.1%和5.4%。KIT耐药突变见于活化环（A-loop, 80.4%）和ATP结合口袋（ATP-BP;40.8%）；23.4%两者兼而有之。每位患者平均检测到2.6个KIT突变；ctDNA检测到的KIT ATP-BP突变提示阿伐替尼治疗预后不佳，其中位无进展生存期（mPFS）为1.9个月，而瑞戈非尼为5.6个月。无论是否存在ATP-BP和/或A-loop突变，瑞戈非尼的mPFS相近，且mPFS均优于阿伐替尼^[6]。

01

尽管GIST药物治疗数量逐渐增多，但仍无法满足治疗需求，特别是多基因突变的耐药GIST，仍是目前面临的主要挑战。目前，AZD3229、IDRX-42、Pimitespib正在国际、国内开展多中心临床研究，有望在近年内获得批准，为GIST药物治疗提供新的方法。

02

SDH缺陷型GIST好发于儿童与年轻人，具有不同的生物学特征与临床表现，但由于缺乏KIT/PDGFRA突变，因此，既往获批的TKI对该亚组治疗效果不佳。多项临床研究正在针对该亚组人群进行探索，希望能为这一特殊亚组人群寻找到有效的治疗方法。

03

无论是单药还是双免或是联合TKI，免疫检查点抑制剂均为在转移性GIST治疗中取得关键性突破，但GIST患者仍然面临巨大的治疗需求，特别是面对免疫技术的不断更新与进步，希望新的免疫治疗方法与技术在GIST领域开展更多探索，希望带来显著的突破。