《中国恶性肿瘤学科发展报告（2022）》——肿瘤病因学研究进展篇

2023-10-18 09:50

概述

肿瘤学作为与临床肿瘤患者息息相关的一个科研学科，其研究的深入对于临床肿瘤治疗的转化和肿瘤治疗的药物敏感性十分重要。了解不同种类肿瘤发生的机制对于探究肿瘤病因、预防肿瘤发生、诊断肿瘤种类、治疗肿瘤方式是不可缺少的。为了实现这一目标，我国科研工作者在2021年到2022年期间已经完成了对于探究肿瘤发生机制的部分工作，在全世界取得了重大的成果。本文将对期间所做的工作进行总结，包括多细胞组学的分析、表观遗传学、非编码区域的结构功能以及肿瘤代谢产物的新功效。

1. 多细胞组学分析-基因突变

内源性或者是外源性致癌因素的刺激导致基因突变的不断积累是癌症发生的重要原因。2021年到2022年底，中国多家高校互相合作，对于多种类临床癌症进行了更加全方面且细致的癌症细胞组学分析，对比了健康患者的细胞，其中发现基因的突变揭示了正常细胞演变为癌症细胞的规律，为癌症的未来治疗方式奠定了坚实的基础。

2021年8月，北京大学白凡教授、黄岩谊教授，清华大学王建斌教授和中国医学科学院北京协和医学院林东昕、吴晨教授刊登Nature的文章通过对多细胞组学数据的分析，证实了不同种类癌症的相关基因突变，这些突变促进了肿瘤的发生发展，其中NOTCH1、TP53、ARID1A等基因突变与国际共识相符合^[1]。

结直肠癌是全球第三大常见癌症类型，死亡率居第二位。随着我国经济的日益发展，生活方式、饮食和其他已知危险因素的改变使得我国结直肠癌呈上升趋势。了解结直肠癌中的基因突变对于结直肠癌的分级诊疗十分重要。2022年8月和9月，我国北京大学汤富酬课题组和付卫课题组分别在Genome Medicine和Cell Discovery杂志上的最新研究中，通过对结直肠癌和小肠癌患者的癌组织、癌旁组织进行大样本基因组学、蛋白组学、转录组学等多层面分析，发表了结直肠癌基质细胞中的基因变异图谱，为探索结直肠癌特异性表达的肿瘤标志物和临床患者预后提供了新思路^[2,3]。

在人类肿瘤患者中，KRAS致癌基因的突变率居高不下，大约有五分之一的恶性肿瘤患者KRAS基因突变。KRAS不仅在胰腺癌的发展早期非常重要，并且其在胰腺癌恶化的机制中也起到了非常重要的作用。鉴于KRAS突变在调控胰腺癌中代谢和信号通路的复杂效应，研究其参与胰腺癌发生发展的机制仍然面临巨大挑战。清华大学Charles David课题组与北京协和医院赵玉沛、吴文铭课题组首次通过对胰腺癌前体细胞进行转录组分析，系统阐述了KRAS突变基因对胰腺炎诱导的转录网络的影响^[4]。研究成果的公开为胰腺癌早期的诊断与治疗，提供了潜在的靶点和思路。相应成果在Nature Cancer杂志发表后得到国内外学者的广泛关注。

胰腺导管腺癌作为最为凶险的癌症行列中的一员，由于临床上诊断的发现晚、早期肿瘤的转移和治疗耐药等特点，患者的五年存活率仅为11%。癌症相关成纤维细胞是胰腺癌微环境中最重要的基质细胞之一。2022年7月，北京大学基础医学院赵颖课题组在Autophagy杂志在线发表的文章发现了癌症相关成纤维细胞中的自噬缺陷通过抑制脯氨酸生物合成和胶原蛋白生成来阻碍癌症相关成纤维细胞的激活^[5]。随后赵颖教授团队与清华大学胡泽平教授、复旦大学傅德良教授团队合作探究癌症相关成纤维细胞促进胰腺癌增殖的具体机制，其研究成果发表在Nature Cancer杂志。研究论文阐述了癌症相关成纤维细胞是通过NUFIP1依赖的自噬途径，在胰腺癌肿瘤微环境中分泌核苷，上调相关成纤维细胞中MYC葡萄糖的消耗，从而参与胰腺癌肿瘤生长、转移和治疗抵抗，促进癌症恶化进程^[6]，该研究为胰腺癌相关成纤维细胞治疗方式提供了一个潜在的治疗靶点。

肺癌是对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在大多数情况下，临床患者在确诊时已经处于癌症发生晚期，并且肺癌作为难治性的肿瘤，多年来所进行的精准治疗疗效不稳定，其缓解癌症表征的效果因人而异。2022年9月15日，南京医科大学沈洪兵、胡志斌课题组在国际顶尖肿瘤学期刊Cancer cell上回顾了肺癌发病相关的遗传变异，部分揭示了肺癌的发病机制。其通过大规模的全基因组测序数据公开，为全面揭示肺癌的基因突变提供了数据基础^[7]。

2. 表观遗传学的“春天”

一直以来，国内外都十分清楚表观遗传对于肿瘤发生机制中的关键角色，但碍于技术的限制，一直没有进行系统性的全面研究。近些年随着科研技术的日新月异，表观遗传学迎来了它的“春天”，其中组蛋白修饰和DNA的结构功能成为表观遗传学的研究焦点。如图所示，以“组蛋白修饰”、“DNA”和“肿瘤”作为关键词检索可以看到，2021年到2022年底国内外学者发文量十分巨大，虽然其中部分研究是国外学者进行的，但是依旧能够说明国内学者对于组蛋白修饰在癌症发生中的作用十分关注。

图 2021年-2022年国内外学者发文量（以“组蛋白修饰”、“DNA”和“肿瘤”作为关键词检索）

继中科院李国红课题组和朱平课题组利用冷冻电镜技术解析了染色质纤维是以四核小体为结构单元的左手双螺旋高精度结构。李国红课题组又发布30 nm染色质纤维的结构功能可以促进核小体之间的相互作用，其通过核小体-核小体配对的方式促进非常规PRC1介导H2AK119ub1在染色质纤维上的蔓延。冷冻电镜的运用以及新兴技术的发展对于我国学者解析组蛋白到染色体的高级结构以及功能提供了坚实的基础，这些研究为深入探究表观遗传因子调节染色质结构的开放与关闭、控制了癌症相关基因的表达与沉默提供了新思路^[8]。

组蛋白结构是研究表观遗传的基础，在癌症细胞的增殖过程中发挥着至关重要的作用。2021年9月7日，清华大学李海涛课题组于Nucleic Acids Research报道了PHF14蛋白作为一种新鉴定的组蛋白H3阅读器其结构域在癌症发生过程中的重要作用。李海涛课题组从PHF14蛋白结构入手，通过质谱等方法建立一个全新的PHD锌指识别组蛋白H3的模式^[9]。国内越来越多组蛋白相关结构功能的发现为临床癌症治疗的药物研发提供了思路。同样地，李海涛教授实验室与万里玲教授实验室合作的研究在2022年的Molecular Cell杂志上揭示了ENL的YEATS结构中的“脯氨酸凸起”在抑制肾母细胞瘤发生的重要作用，为肾母细胞瘤的研究提供了重要的表观数据和新的结构解析^[10]。

DNA复制压力抵抗是肿瘤细胞重要的特点之一。近年来肿瘤细胞染色体的研究极大地扩展了人们对于肿瘤细胞对于复制压力抵抗的认知。2021年，深圳大学朱卫国课题组在PNAS杂志报道了宫颈癌细胞的H3K14三甲基化通过增强 ATR 激活来响应复制压力。当SETD2耗尽或 H3K14 发生突变时，H3K14me3 水平的增加被取消，肿瘤细胞对复制压力敏感，这为癌症相关疾病的治疗提供了潜在靶点^[11]。

肿瘤细胞表达的PD-L1，通过与T细胞PD-1结合，抑制T细胞增殖并促进其耗竭，是抗肿瘤免疫监视的主要抑制因子之一。临床上，靶向肿瘤PD-L1的免疫治疗在部分肿瘤取得了良好的治疗效果，但仍面临机制不明、响应率低等诸多问题。康铁邦教授团队发现：T细胞在攻击肿瘤细胞时，同时分泌大量IFNγ，肿瘤细胞利用IFNγ，诱导IRF1表达，与组蛋白H4K16ac主要乙酰转移酶KAT8，形成KAT8-IRF1相分离凝集体，促进IRF1-K78乙酰化，该乙酰化与H4K16ac形成正反馈，促进肿瘤细胞PD-L1表达，从而肿瘤免疫逃逸。靶向该凝聚体的形成，可增强抗肿瘤免疫（Nat Cancer 2023）^[12]。该研究成果被国际同行高度认可，相分离领域著名专家、美国Emory大学Felipe G Quiroz教授在论文发表的同期给予其News & Views，认为相分离凝聚体为肿瘤免疫逃逸提供了动能，拓展了一个抗肿瘤免疫治疗的研究新方向，也为增强抗肿瘤免疫提供了新策略。

众所周知，表观遗传的非正常变化存在于各种类型的癌症中，其中DNA甲基化的失衡在癌症的发生发展中十分重要。2022年，中国科学院徐国良课题组和季红斌课题组通过对临床癌症患者数据的全方面分析，揭示了DNA双加氧酶TET家族蛋白使得肺癌关键致癌Wnt信号通路的部分拮抗基因低甲基化，从而维持Wnt 信号通路低活化性，进而抑制肺癌的发生发展，其为肺癌提供了重要的关键调控因子，为针对TET突变的肺癌肿瘤患者的药物研发奠定了理论基础^[13]。

3. 肿瘤代谢的新“秘密”

肿瘤细胞内存在着许许多多的“秘密”，其中最令国内科研工作者感兴趣的就是关于肿瘤细胞的代谢异常。近年来，肿瘤学的快速发展让人们认知肿瘤细胞内的代谢异常是影响肿瘤病人临床表征的重要原因之一。其中，表观遗传学不仅直接影响肿瘤的发生发展，一些表观遗传调控因子还参与响应肿瘤代谢过程。2021年，武汉大学吴敏和宋保亮课题组联合在肝病学顶级杂志Hepatology发现表观遗传修饰酶SEDT2不仅通过调节DNA损伤反应抑制肝癌进展，还能调节肝脏中的脂质代谢来抑制肝癌，SEDT2的缺乏下调H3K36me3的富集和胆固醇外流基因的表达导致脂质积累和肝癌发生^[14]。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）作为一种高发的慢性代谢性肝病，可以增加肝细胞癌的发生率。2022年10月，深圳大学医学部朱卫国教授团队在Molecular Cell杂志上在线发表的学术论文，揭示了去乙酰化酶SIRT6通过去乙酰化长链脂酰辅酶A合成酶5（ACSL5）增加其活性，ACSL5活性的增加可以更强的激活脂肪酸，使长链脂肪酸更多地进入线粒体进行β氧化，从而产生更多的乙酰辅酶A，为体内的三羧酸循环提供代谢原料，提高了肝细胞对脂肪酸的代谢效率。这一发现证实了SIRT6在参与脂肪酸氧化过程中的关键作用，揭示了SIRT6-ACSL5信号轴对脂质代谢的调控作用，为慢性肝病进一步恶化为肝细胞癌做出了重要的贡献^[15]。

在肿瘤代谢的途径中，细胞代谢重编程是肿瘤细胞为满足自身能量需求，改变代谢模式促进细胞增殖和生长的机制。2022年4月，中国科学院朴海龙课题组发表在Nature Communications杂志上的研究成果中揭露了肝细胞癌中脂肪酸从头合成关键酶ACLY及乙酰-CoA羧化酶的转录调控机制，通过对肝细胞癌患者癌组织与癌旁组织进行非靶向性代谢组学的全面分析，他们发现USP22的异常高表达伴随着肝细胞癌中脂质合成的明显上调。具体机制为USP22直接去泛素化并稳定过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），上调乙酰-CoA羧化酶和ACLY的表达，从而促进脂肪酸的从头合成和肿瘤的发生。这一研究为抑制肝细胞癌的代谢重编程中相关信号通路的关键蛋白以及发现新的药物作用靶点提供了新思路^[16]。同年7月，复旦大学团队合作发表在Molecular Therapy杂志的工作中通过比较脂质组学筛选发现一种机械反应性酶—硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）可以重新规划肝细胞癌细胞的脂质代谢，敲除SCD1可以抑制肝细胞癌在体内的侵袭和转移，这为肝细胞癌的治疗提供参考价值^[17]。

4. 经济发展下出现的新致癌物

随着全球经济的快速发展，高发生的肿瘤逐渐随着环境因素的变化而改变，因此，了解其中影响癌症发生的新因素对于防止癌症等疾病的发生具有重要的意义。The Lancet杂志每年都会统计全球肿瘤出现的重要因素，这对于国内的科研工作者也是一个十分重要的课题。机体不断接受来自周围环境的各种感官刺激，如气味、声音、光线和触摸，这些感觉输入可能会导致癌症等疾病。中国浙江大学刘冲课题组2022年在Nature首次揭示了嗅觉感知体验作为一种新发现的癌症因素在胶质瘤发生中的作用，文章表明嗅觉体验通过神经元IGF1调控胶质瘤的发生，这为探究感觉刺激对于癌症的发生发展提供了宝贵的思路和线索^[18]。

5. 中国癌症治疗的“曙光”

临床中的肿瘤患者往往心情抑郁，会产生大量恐惧、焦虑等心理应激，往往这样的心理应激会导致病人的肿瘤免疫治疗抵抗。2022年8月4日，中国科学技术大学周荣斌、江维团队和唐任宏团队合作在Science杂志上揭示了肿瘤免疫抑制的相应新机制，新机制揭示了心理应激相关的神经内分泌通路中MC5R在肿瘤免疫抑制中起到关键作用^[19]，这项研究为肿瘤免疫治疗的抵抗提出了解决办法，日新月异的研究将为中国癌症的治疗带来“春天”。

【主编】

朱卫国深圳大学医学部

【编委】（按姓氏拼音排序）

邸龙江

何兴凯

参考文献

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