《中国恶性肿瘤学科发展报告（2022）》——肿瘤粒子治疗研究进展篇

2023-10-18 09:50

概述

粒子治疗是利用带电粒子治疗肿瘤的先进放射治疗手段，涉及质子、重离子、硼中子俘获治疗（BNCT）等专业领域。质子具有Bragg峰的物理优势，可以较好地实现肿瘤靶区的高剂量和周围组织的低剂量分布，在粒子治疗领域应用较为广泛；重离子的物理学剂量分布和生物学特征显著优于其他粒子，与常规光子放疗相比，具有显著的放射物理学和生物学方面的优势，是目前粒子治疗发展的主要方向。BNCT在复发肿瘤治疗方面有独特的优势，我国已有多家BNCT中心开始筹建。肿瘤粒子治疗已成为肿瘤治疗领域的研究热点之一，在设备研发、技术创新、临床应用和基础研究方面发展迅速并产生了大量成果，本学科进展报告选择2022年对我国粒子治疗学科发展产生较大影响的成果和事件进行汇总报告，以期进一步促进肿瘤粒子治疗学科的发展和推动粒子治疗技术的临床应用。

1、我国国产首台质子治疗系统获批上市

2022年9月26日，国家药品监督管理局批准了上海艾普强粒子设备有限公司生产的“质子治疗系统”创新产品注册申请。该产品是“十三五”期间科技部重点研发计划“数字诊疗装备专项”的重点支持项目，也是我国首台获准上市的国产质子治疗系统。该产品的获批上市，标志着我国高端医疗器械装备国产化又迈出一步，对于提升我国医学肿瘤诊疗手段和水平，具有重大意义。

该产品由加速器系统和治疗系统两部分组成。其中加速器系统包括注入器系统、低能传输系统、主加速器系统、高能束流传输系统和辅助电气系统，治疗系统包括固定束治疗系统、180°旋转束治疗系统和治疗计划系统。产品提供质子束进行放射治疗，在实现肿瘤部位高剂量的同时，可降低周围正常组织剂量，特别是靶区后组织的剂量，适用于治疗全身实体恶性肿瘤和某些良性疾病，具体适应证应由临床医师根据实际情况确定。

2.多套粒子治疗系统进入临床试验阶段

山东省肿瘤医院质子治疗系统于2022年7月6日正式获得了国家生态环境部辐射安全许可证审批，具备了开展临床试验的资质和条件，2022年7月13日临床试验正式启动。山东省肿瘤医院质子临床研究中心选用的瓦里安ProBeam系统，配备了三间360°旋转机架的治疗室、一间固定束研究室。该系统可提供业内首个全面整合的调强质子治疗（IMPT），并以超导回旋加速器以及高速笔形束扫描功能领先业内，目前临床试验治疗已完成，在随访中。

2022年8月10日，合肥离子医学中心最后一名质子临床试验患者完成治疗出院。这意味着国内首家引进的具有360°旋转治疗机架Probeam质子治疗系统顺利完成临床试验治疗阶段工作，向正式临床应用迈出关键一步，目前临床试验已完成，待国家药品监督管理局注册审评。

2022年9月兰州碳离子治疗系统通过国家药品监督管理局创新医疗器械审查申请。2022年10月28日，兰州碳离子治疗系统临床试验正式启动，2023年1月16日圆满完成了22例患者的临床治疗。兰州碳离子治疗系统配备有4个治疗室，分别为：1室配置水平治疗终端一个，2室配置水平和垂直联合治疗终端一个，3室配置垂直治疗终端一个，4室配置45度治疗终端一个，能够实现均匀扫描和调制扫描治疗。在临床试验中，4个治疗室同时进行试验验证，分别治疗头颈、胸、腹、盆腔、脊柱和四肢部位的肿瘤，以调制扫描技术为主要治疗技术，并充分应用呼吸门控、图像融合和锥形束CT（CBCT）影像引导等先进的精准放疗先进技术，整个临床试验治疗过程系统运行稳定，受试者近期疗效显著、未见明显不适及异常。

多套粒子治疗系统临床试验的启动和完成，意味着我国在2023年将有多个粒子治疗中心正式投入临床应用，将会为我国广大肿瘤患者提供更多新的放射治疗技术选择，在进一步提高肿瘤治疗效果，改善患者生存率方面具有重大而深远的意义。

3.上海市质子重离子医院2022年继续引领国际肿瘤粒子放疗前沿

2022年，上海市质子重离子医院年服务患者量达到1,025例，累计治疗出院患者5,300余例，重点病种疗效继续保持国际同类机构先进水平。

上海市质子重离子医院年内完成治疗出院患者量再破千例大关，单月治疗出院峰值达108例，患者平均治疗次数、平均治疗总时长较2021年分别缩短10%和5%。截至2022年底，医院开业运营7年7个月，累计治疗出院患者5,300余例，年平均增长率为20%。与之相比，日本、德国等国际同类机构完成5,000例治疗量，用了9~15年时间。医院聚焦重点病种持续做精做强，将国内发病率靠前的鼻咽癌、颅内颅底肿瘤、肺癌、肝癌和前列腺癌作为临床重点病种，并将胰腺癌与乳腺癌作为临床研究病种，“5+2”重点病种患者数占患者总数的四分之三。采用重离子或重离子联合质子治疗的病例占了总数的80%。

医院继续在肿瘤粒子放疗领域深耕细作，持续推进优质医疗资源升级扩容，积极筹建二期质子重离子项目，让更多国内患者有机会接受国际尖端的质子重离子放疗。

4.“揭榜挂帅”榜单任务“小型化重离子治疗装置研发”项目落户兰州科近泰基

国家重点研发计划“诊疗装备与生物医用材料”重点专项2021年度“揭榜挂帅”榜单任务“小型化重离子治疗装置研发”项目，采用“揭榜挂帅”公开竞争形式，由兰州科近泰基新技术有限责任公司揭榜，经预申报、视频评审答辩等环节，于2022年10月25日正式立项。

该项目由兰州泰基公司牵头，联合中国科学院近代物理研究所、杭州嘉辐科技有限公司、国科离子医疗科技有限公司、江苏瑞尔医疗科技有限公司、复旦大学附属肿瘤医院、重庆大学附属肿瘤医院、青岛大学附属医院、福建省肿瘤医院等国内知名科研机构、研究院所、医疗机构和企业申报的首个产学研医相结合的国家级项目。该项目执行期5年，总经费4.66亿元，其中国拨经费1.5亿元，共设5个课题。项目针对目前重离子治疗装置占地面积大，技术应用及推广受限等问题，计划研发出小型化的超导重离子治疗装置。小型化重离子装置不仅可实现现有常规装置各项性能指标，且可提供多模态图像引导、自适应放疗以及旋转机架等新功能和新治疗方法，大幅度减小设备占用空间和装置应用成本的同时，提高设备的性能和应用效率。

5.超高剂量率质子辐照的神经保护作用

一篇发表在红皮杂志International Journal of Radiation Oncology Biology Physics上的文章研究了脑组织对布拉格峰区超高剂量率（uHDR）和标准剂量率（SDR）质子照射的反应。研究结果表明在临床前的动物体内，与SDR相比，uHDR栅扫描质子照射技术可实现FLASH的神经保护作用，即质子束FLASH剂量率布拉格峰区可以保护健康脑组织。

该研究使用质子束主动扫描uHDR递送，研究布拉格峰区~10 Gy时临床SDR和uHDR之间的剂量率效应（剂量平均线性能量转移[LETD]射程从4.5 keV/µm到10.2 keV/µm）。通过研究核γH2AX染色（辐射诱导病灶[RIF]）、微血管密度和与结构完整性（MVD、CD31+内皮细胞）和炎症微环境反应（健康C57BL/6小鼠大脑中的CD68+小胶质细胞/巨噬细胞和高迁移率族蛋白1[HMGB]）来探讨FLASH剂量率质子对小鼠脑组织的保护左右。

SDR和uHDR的平均剂量率为0.17 Gy/s和120 Gy/s。SDR后RIF阳性细胞的比例增加了~10倍；与SDR比较，uHDR能显著降低RIF阳性细胞的比例（~2倍，P<0.0001）。此外，与SDR相比，uHDR 基本上可保留微血管结构并减少小胶质细胞/巨噬细胞调节的相关炎症。在SDR和uHDR照射后1 h，10 Gy的照射导致H2AX磷酸化的诱导。当比较SDR与uHDR诱导的γH2AX时，uHDR呈现显著的γH2AX信号降低：γH2AX阳性核百分比以及γH2AX总强度降低。照射后第7天，与SDR相比，uHDR照射使γH2AX阳性细胞部分减少了约2.5倍。结果提示，与SDR相比，uHDR栅扫描质子照射可以实现FLASH的神经保护作用，其为进一步探索粒子治疗中的高剂量率效应开辟了可能性，可能对临床转化有益。

6、基于人工智能实现质子实时在线剂量监测

武汉大学科研团队首次在国际上提出基于人工智能的方法，通过双能CT图像全自动提取人体组织中碳氧元素质量分数，实现基于质子诱导产生的正电子信号的实时在线剂量监测。相关研究成果以《使用双能CT用于质子治疗基于PET的剂量验证通过机器学习的氧和碳浓度的推导》为题于3月4日发表于Medical Physics杂志。

相比于单能CT，双能CT重建出两个不同能量下的图像，能提供更多维度的人体组织特征信息。团队利用UNet和ResNet两个模型，在软组织和低密度组织中实现了碳氧成分的准确估计（低于5%的误差）。相比于传统的单像素点方法，机器学习模型充分利用了图像的空间相关性，对图像噪声和伪影也表现出了更好的鲁棒性。这一研究成果不仅可以用于改善治疗计划，也可以用于提高机器学习所需的训练数据的准确度。

【主编】

王小虎中国科学院近代物理研究所

【副主编】

吴永忠重庆医科大学附属肿瘤医院

陈明中山大学肿瘤防治中心

刘士新吉林省肿瘤医院

孔琳上海质子重离子医院

尹勇山东省肿瘤医院

易俊林中国医学科学院肿瘤医院

【编委】（按姓氏拼音排序）

陈佳艺上海交通大学瑞金医院

张秋宁中国科学院近代物理研究所

潘建基厦门弘爱医院

穆向魁山东省肿瘤医院

张红雁合肥离子医学中心

徐本华福建医科大学附属协和医院

胡钦勇武汉大学重离子医学中心

刘锐锋中国科学院近代物理研究所

【专家顾问】（审稿专家）

樊代明中国抗癌协会

申文江北京大学第一医院

张红志中国医学科学院肿瘤医院

参考文献

[1] 兰州碳离子治疗系统临床试验在我院圆满完成临床治疗. 甘肃省人民医院官网. http://www.gsyy.cn/content.aspx?id=066471993812.

[2] 重离子医院年度治疗出院患者量再创新高. 上海质子重离子医院官网. https://www.sphic.org.cn/

[3] 国家药品监督管理局. 我国国产首台质子治疗系统获批上市[EB/OL]. https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/ 20220926083053104.html.2022-9-26.

[4] Dokic I, Meister S, Bojcevski J, et al. Neuroprotective Effects of Ultra-High Dose Rate FLASH Bragg Peak Proton Irradiation[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2022 Feb 20:S0360-3016(22)00166-3.

[5] Liu Y, Zhou L, Peng H. Machine learning based oxygen and carbon concentration derivation using dual-energy CT for PET-based dose verification in proton therapy[J]. Med Phys. 2022 May;49(5):3347-3360.

[6] Weber UA, Scifoni E, Durante M. FLASH radiotherapy with carbon ion beams[J]. Med Phys. 2022 Mar;49(3):1974-1992.

[7] Kim MM, Darafsheh A, Schuemann J, et al. Development of Ultra-High Dose-Rate (FLASH) Particle Therapy[J]. IEEE Trans Radiat Plasma Med Sci. 2022 Mar;6(3):252-262.

[8] Diffenderfer ES, Sørensen BS, Mazal A, et al. The current status of preclinical proton FLASH radiation and future directions[J]. Med Phys. 2022 Mar;49(3):2039-2054.

[9] Kundapur V, Mayer M, Auer RN, et al. Is Mini Beam Ready for Human Trials? Results of Randomized Study of Treating De-Novo Brain Tumors in Canines Using Linear Accelerator Generated Mini Beams[J]. Radiat Res. 2022 Aug 1;198(2):162-171.

[10] Prezado Y, Dos Santos M, Gonzalez W, et al. Transfer of Minibeam Radiation Therapy into a cost-effective equipment for radiobiological studies: a proof of concept[J]. Sci Rep. 2017 Dec 11;7(1):17295.

[11] González W, Dos Santos M, Guardiola C, et al. Minibeam radiation therapy at a conventional irradiator: Dose-calculation engine and first tumor-bearing animals irradiation[J]. Phys Med. 2020 Jan;69:256-261.