概述

食管癌是我国高发特色肿瘤的恶性肿瘤，据2016中国肿瘤登记年报报告，中国食管癌发病 252,500例，死亡193，900例，分别居第6和第5位，占世界发病和死亡人数的比例分别为41.8%和35.6%^[1]。既往食管癌预后差，总体5年生存率不足20%^[2]。近年随着我国经济和技术的发展，食管癌在筛查和早诊早治，局部晚期食管癌以手术为主的个体化规范化综合治疗，腔镜和机器人微创食管外科技术应用和发展，食管癌的免疫治疗的基础研究和临床研究方面取得重要进展。我国食管癌的生存率有了显著提高。但在许多热点和难点问题仍有争议免疫检查点抑制剂应用于食管癌的新辅助和术后辅助治疗，为食管癌治疗提供了更多治疗模式和结局食管癌分子分型及ctDNA检测为食管癌预后和治疗选择提供新的指导。以下是2022年度我国食管癌取得的重要进展。

1. 我国食管癌最新负担数据公布^[3-4]

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院赫捷院士、魏文强教授团队公布了最新的食管癌发病死亡情况。研究基于全国487个肿瘤登记处数据，估计2016年中国食管癌发病人数18.5万，发病率为25.3/10万，标化发病率为11.0/10万，位居所有癌症发病谱的第五位；食管癌死亡人数14.2万，死亡率为19.4/10万，标化死亡率为8.3/10万，位居所有癌症死亡谱的第六位。鳞癌是我国食管癌最常见的病理类型，其次是腺癌，分别占所有病例的85.8%和11.0%。趋势分析结果显示，2000-2016年间食管癌发病率和死亡率平均每年均以4.6%的速度下降。

中美两国的食管癌生存率比较研究显示，中国食管癌标化五年相对生存率从2008-2009年的27.8%上升至2015-2017年的33.4%，同期美国食管癌标化五年相对生存率从17.1%上升至20.5%。中国食管癌的生存显著优于美国(食管鳞癌：36.9% vs 18.5%；食管腺癌：34.8% vs 22.3%)。此外，研究发现中国人群筛查项目覆盖地区的食管癌生存显著优于人群筛查项目未覆盖地区的生存(食管鳞癌：40.6% vs 32.8%；食管腺癌：43.0% vs 31.3%)，提示筛查可以提高食管癌的生存。

2.微创食管切除术（MIE）对比开放手术的优势：NST 1502研究^[5]

相比开放食管切除术（OE），迄今为止，只有一项小规模的随机对照试验和多项西方国家的回顾性研究报道MIE可显著降低术后并发症，尤其是肺部并发症发生率。但一直缺乏大规模多中心随机对照试验来验证MIE在并发症和生存率方面是否优OE。2023年2月，赫捷院士、毛友生教授团队在Journal of the National Cancer Center上发表一项前瞻性、多中心、观察研究（NST 1502）揭示了MIE和OE的比较结果。

研究人群主要为临床分期在T1b-3N0-1M0的食管癌患者，结果MIE组1387例符合入组条件并纳入分析，OE组有335例符合入组条件并纳入分析，由于为非随机研究，故进行了倾向性评分匹配以消除两组之间选择性差异。结果MIE组术后3年总生存期在匹配后显著优于OE组(77.0% versus 69.3%; P=0.03)，受益人群主要为c Ⅱ期患者(75.1% versus 66.9%, P=0.04)。研究结果明确了MIE在食管癌治疗中可以促进患者术后康复，但在学习曲线阶段肺炎和喉返神经麻痹要高于OE。对于相对早期可切除的食管癌患者，相比于OE手术，MIE手术可减少创伤，促进患者早期康复，也可清除更多的淋巴结，并具有更好的生存优势，这一优势主要体现在cⅡ期患者。

3.食管癌外科淋巴结清扫策略^[6-7]

在食管鳞癌外科治疗体系中，区域淋巴结清扫质量决定了外科疗效，影响患者长期生存。如何在清扫充分与避免损伤之间取得平衡？这个问题始终困扰临床。若要寻找最佳答案，则需要基于我国患者群体的大规模临床研究以梳理出淋巴结转移规律。

中国医学科学院肿瘤医院胸外科李印教授团队通过回顾性分析2018年5月至2020年11月期间共计1666例外科经治食管鳞癌患者的淋巴结转移情况，总结出食管胸段鳞癌各站淋巴结转移风险呈现从高到低的规律，依次为第7组、第106recR组、第2组、第106recL(参考日本食道学会JES淋巴结分站命名)；临床分期cT3-4/cN+或病理学低分化是预示淋巴结转移的独立危险因素；术前新辅助治疗并未改变上述淋巴结转移分布规律。此外，对于上纵隔左侧气管支气管旁淋巴结（第4L组）清扫的临床价值尚存在争议。该研究组回顾性分析了608例行第4L组淋巴结清扫术的食管鳞癌患者资料发现，第4L组淋巴结转移发生率为7.4%，清扫第4L组淋巴结患者的术后5年总生存率更优（68.2% vs 64.6%, P=0.012）；转移性第4L组淋巴结组患者的术后5年总生存率更低（40.5% vs. 62.2%, P=0.029）。多因素Logistic回归分析发现临床T分期及肿瘤病理学分化程度是预示第4L组淋巴结转移的独立危险因素。上述发现为今后制定食管鳞癌术中淋巴结清扫范围提供了较高质量的基于我国患者群体的大规模临床队列数据。

4. PIMA 可能是标准食管胃颈吻合技术的一种更好的替代方法。^[8]

在接受McKeown食管切除术和颈部吻合术的患者中，术后吻合相关并发症的发生率仍然很高，最佳吻合技术仍存在争议。福建省肿瘤医院柳硕岩教授团队描述了一种新的吻合方法，称为通过加强食管胃吻合术进行的钱包式机械吻合术(PIMA)，可在微创手术后进行。方法：2020年9月至2022年1月期间，264名在单个中心接受McKeown食管切除术的患者被纳入。收集了人口统计学数据，包括患者年龄、性别、诊断、恶性肿瘤病例的新辅助化疗/放疗、合并症以及手术时间、吻合时间、估计失血量、术后并发症。对患者的医疗记录进行回顾性分析，并在PIMA和TMA队列之间进行比较。得出PIMA是可行的，操作安全，并且在本研究中证明吻合口漏发生率低于传统器械吻合术(TMA)的一半。PIMA可能是标准食管胃颈吻合技术的一种更好的替代方法。但需要更大的样本量和长期生存才能全面评估PIMA。

5. T1-2期食管鳞癌准确pN分期和最佳生存的最低淋巴结清扫数目：一项具有SEER数据库验证的多中心回顾性研究^[9]

为了解决局部早期食管癌术中淋巴结清扫术数目的争议，四川华西医院陈龙奇教授团队采用多中心、大样本数据，并结合国外数据库进行外部验证，揭示了T1-2期食管癌术中能实现最准确病理N分期和最佳生存的最低淋巴结清扫数目分别14枚和18枚。当淋巴结清扫数目≥14枚时，淋巴结受累检出的可能性增加，病理N分期对患者预后的预测能力也显著提高，进而为早期食管癌患者提供更可靠的信息，以确定术后适当的治疗决策。

本研究显示当淋巴结清扫数目≥18枚时，可提高Cox回归模型的生存预测能力，患者术后总体生存显著优于淋巴结清扫数目＜18枚的患者。该研究揭示了实现T1-2期食管癌最准确病理N分期和最佳生存的最低淋巴结清扫数目，极大程度上平衡了淋巴结清扫数目争议带来的生存获益和并发症风险。这对于制定局部早期食管癌术中淋巴结清扫策略和术后辅助治疗决策具有指导价值，为进一步提高食管癌患者总体生存提供了重要力量。

6. 新辅助免疫联合化疗有效治疗局晚期食管鳞癌^[10-11]

上海市胸科医院李志刚教授团队牵头开展了一项NICE研究（前瞻性、单臂、多中心的Ⅱ期试验），共入组60例患者，R0切除比例为98%，病理完全缓解率（pCR）为39.2%。总体不良反应可控，为新辅助免疫联合化疗策略的有效性及安全性提供了证据。该研究中期结果显示，新辅助免疫联合化疗可为部分cN2-3期ESCC患者带来了良好的肿瘤缓解并减少了远处复发风险。

四川省肿瘤医院韩泳涛教授团队开展了一项开放性、单臂、前瞻性、Ⅱ期临床试验 (NCT04177797) 对未接受其他抗肿瘤系统治疗的Ⅲ-Ⅳa期食管鳞癌患者进行免疫联合化疗的新辅助治疗，新辅助治疗方案为特瑞普利单抗+紫杉醇+卡铂，治疗2个周期。研究结果显示：16 例接受手术治疗的患者中，R0 切除率为 87.5% （14/16），MPR为 43.8%（7/16），pCR为 18.8%（3/16）。新辅助治疗期间未观察到未报道过的毒性。此项研究为接下来的三期随机对照多中心临床研究奠定了该疗法在疗效、安全性的理论和实践基础。

7. 新辅助放化疗联合微创手术对比新辅助化疗联合微创手术治疗进展期食管鳞癌疗效的多中心RCT研究结果公布^[12]

对于进展期食管癌，当前的循证医学证据证明新辅助放化疗或新辅助化疗相比单独手术均能提高患者的长期生存率。然而对于这两种治疗方案孰优孰劣尚不明确，既往仅有3项欧美学者的RCT研究报道，且纳入的研究对象均为食管腺癌或者以腺癌为主，而在食管鳞癌领域尚属于空白。

2022年11月15日Annals of Oncology杂志在线发表了由复旦大学附属中山医院胸外科谭黎杰教授牵头完成的一项多中心前瞻性随机对照临床试验（CMISG1701研究）。该研究纳入了国内十家食管癌外科中心的264例局部晚期(cT3-4aN0-1)患者。研究的短期结果显示两组的围手术期安全性（并发症及围手术期死亡率）相似，新辅助同步放化疗联合微创手术组具有更高的病理完全缓解率；而长期随访结果显示两组的三年OS（主要研究终点）相似（64.1% vs 54.9%，P=0.28), 无进展生存期和无复发生存期也相似，均无统计学差异。该研究结果表明，对于局部晚期食管鳞癌患者，现有的两种新辅助治疗方案之间的效果并无显著差异，同时也提示了局部晚期食管鳞癌的最佳新辅助治疗策略仍有待于继续探索。

8. PD-1抗体联合化疗在PD-L1低表达人群中的疗效仍显著优于单纯化疗^[13]

虽然免疫联合治疗取得了极高的有效率，但仍有小部分患者存在原发耐药。因此，用于鉴定优势获益人群的生物标志物的重要性逐渐凸显。肿瘤组织中的PD-L1表达水平被证实与肿瘤对PD-1抗体的响应呈正相关，因而常被作为预测PD-1抗体疗效的依据。几项大型Ⅲ期临床研究均证实在化疗的基础上联合PD-1单抗可为PD-L1高表达的食管鳞癌患者带来显著获益，然而，PD-L1低表达食管鳞癌患者是否能够真正从 PD-1单抗联合化疗策略中取得临床获益仍存在巨大争议，几项研究结果迥异，国际上两大药物审批机构FDA和EMA在该问题上也存在巨大分歧，亟待更多的证据进一步厘清。中肿消化团队进一步通过JUPITER-06的事后分析，以及5项大型Ⅲ期临床试验的近三千位患者研究数据的整合分析，证实在晚期食管鳞癌的一线治疗中，PD-1抗体联合化疗在PD-L1低表达人群（无论是CPS<10还是TPS<1%）中的疗效仍显著优于单纯化疗，为联合疗法在PD-L1低表达食管鳞癌患者中的应用增添了新的、强有力的证据。

9. 中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识形成^[14]

当前国内外尚无关于可切除的局部晚期食管癌围手术期免疫治疗的临床指南或专家共识。为帮助临床医师及患者从容应对当前瞬息万变的学术动态变化，对现今临床实践的挑战，更好地为临床决策服务，规避潜在的医学伦理问题，由国家癌症中心食管癌多学科协作组李印教授牵头组织，中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组与中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会委员共同参与制定的首部《中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识（2021年）》中英文版在国内外核心期刊正式发表。该共识制定基于以下两大背景和前提：一是众人对免疫治疗的需求，包括医生和患者在内均愿意开展免疫治疗；二是相关证据相对偏少。此次专家共识内容涵盖患者治疗选择、免疫治疗与常规治疗方案的组合、免疫治疗相关不良反应监测、新辅助免疫治疗后外科治疗方式选择等方面，共达成了11项共识。为未来食管癌的围手术期免疫治疗提供治疗规范。

10. ctDNA助力食管鳞癌新辅助放化疗后疗效评估和预后^[15-16]

2022年ASCO年会上李志刚教授公布了preSINO研究的ctDNA初期分析结果, 首次在食管鳞癌新辅助疗效评估中探索了ctDNA的应用价值。该研究利用nCRT治疗前的基线血液、CRE1血液（nCRT后4-6周进行第一次临床反应评估）、CRE2血液（nCRT后10-12周进行第二次临床反应评估），进行ctDNA超高深度UMI测序（168-gene panel）。数据显示：在62例连续入组接受nCRT治疗的食管鳞癌患者中，67%的pCR患者及65.2%的TRG3-4/ypN+患者在nCRT后的ctDNA丰度降低超过2倍及以上。通过联合ctDNA和临床评估方法，可有效降低单独临床反应评估方法对non-pCR患者的诊断假阴性率（从14.3%降低至4.9%）。该研究为食管鳞癌nCRT的临床反应评估提供了有益补充。

中国医学科学院肿瘤医院放疗科王鑫教授开展了一项前瞻性研究探讨了监测ctDNA对于预测食管鳞癌患者复发/转移风险的可行性。结果显示，治疗开始前，70%（28/40）的患者检测到ctDNA（+）。治疗结束后共36名患者进行了1年的ctDNA监测，16例患者出现影像学进展。其中69%（11/16）的患者在影像进展前检测到ctDNA（+），中位时间提前4.4个月。在治疗开始前，ctDNA状态与总生存或无进展生存并无明显相关性。但在放疗结束后4周、1-3个月、3-6个月，ctDNA（+）患者总生存或无进展生存均差于ctDNA（-）。特别是在放疗的第4周时ctDNA（+）与较高的局部区域复发显著相关。因此，监测ctDNA状态及动态变化可作为食管鳞癌患者放疗后疾病进展及预后生存的生物标志物之一。

11.基于多组学分子分型构建食管癌精准治疗体系^[17]

食管鳞癌（ESCC）是一种主要的食管癌病理类型，目前除了传统治疗方式外，尚无有效的精准医疗技术。究其原因，主要是目前对ESCC分子亚型及驱动事件认知尚不足，缺乏有效生物标志物或分子分类来预测患者受益。因此，对食管鳞癌的精准医疗仍然是一个挑战。

中国医学科学院肿瘤医院刘芝华团队绘制最大规模的ESCC多组学图谱，将ESCC分为四个亚型，细胞周期通路激活型（CCA）、NRF2通路激活型（NRFA）、免疫抑制型（IS）和免疫调节型（IM）。发现CCA亚型对Palbociclib敏感；NRFA亚型可能受益于NRF2抑制剂治疗；IM亚型对免疫检查点阻断疗法（ICB）有更好的治疗响应，并开发了识别IM亚型患者的免疫治疗响应分类器；而IS亚型的肿瘤患者可能受益于针对ERBB2（HER2）的靶向治疗。

该研究发表在2023年Cancer Cell杂志，为ESCC分子分型定义了分类标准，并为每个亚型寻找了潜在的治疗靶标和/或诊断标志物，有望初步实现食管癌分型而治的精准治疗。

【主编】

于振涛中国医学科学院肿瘤医院深圳医院

毛友生中国医学科学院肿瘤医院

【副主编】

陈克能北京大学肿瘤医院

刘俊峰河北省医科大学第四医院

傅剑华中山大学肿瘤防治中心

韩泳涛四川省肿瘤医院

方文涛上海市胸科医院

参考文献

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