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概述
脑胶质瘤年发病率为3-6.4/10万，约占所有中枢神经系统肿瘤的23.3％，占恶性肿瘤的78.3％；其中WHO 4级的胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）年发病率最高，约为4.03/10 万人，占全部原发恶性中枢系统肿瘤的48.6％[1]。胶质瘤恶性程度高，应用综合治疗后预后仍较差，近期研究提示胶质母细胞瘤已超过胰腺癌和肝癌成为第一难治的肿瘤[2]。
2002年前GBM患者诊断后中位总生存期（Median Overall Survival, mOS）少于1年，5年生存率低于3%；随着STUPP方案的普遍应用，GBM患者mOS提升至16个月，中位无进展生存期（Median Progression-free Survival, mPFS）为6.9个月[3]；2016年起使用STUPP方案联合肿瘤治疗电场（Tumor Treating Field, TTF）治疗后，患者mOS有显著意义延长，可达到20.9个月[4]。同时，GBM患者平均治疗花费相对最高。近年来，随着对胶质瘤发生发展机制研究的不断深化，基于病理分型的深入探讨、成像技术的进步、人工智能技术的调试优化、纳米颗粒等新技术的多方向应用等多领域取得不断突破，脑胶质瘤学科领域也迎来了长久的进步和发展。
本文总结了2021年国内外脑胶质瘤领域在肿瘤发生发展机制、分子病理分型、临床诊疗和新技术临床转化等方面取得的进展，以及展望了未来学科发展和建设的可能方向。
1.基于第五版WHO分类指南深入研究
Neuro-Oncology于2021年6月29日在线发表了第五版WHO中枢神经系统肿瘤分类指南[5]。相较于2016年发表的第四版WHO中枢神经系统肿瘤分类指南[60]，第五版WHO分类指南进一步强调了分子病理在中枢神经肿瘤分类分型中的意义。以成人型弥漫性胶质瘤为例，第四版WHO分类指南主要依据IDH1/2突变情况、染色体1p/19q共缺失情况及患者组织病理表现对胶质瘤进行分类和分型，而第五版WHO分类指南需依靠IDH1/2突变情况、染色体1p/19q共缺失情况、CDKN2A/B纯合缺失、7号染色体扩增及10号染色体缺失情况、TERT启动子区突变、EGFR扩增等分子标志物表现进行胶质瘤分类分型。故进一步临床试验可完善纳入患者的分子病理检测，以得到更为准确的结局分析及亚组分析结果，并进一步验证分类指南中肿瘤发生发展、恶性转归、治疗预后等相关的分子标志物。
此外，新分子分型也可协助指南更新发展。随着新的随机对照临床试验出现，新指南可纳入更多基于新分级标准下开展的随机临床试验，在新分级系统框架下进行更详细讨论，提升指南证据等级。
2.替莫唑胺耐药机制的进一步探索及新技术应用
替莫唑胺耐药的研究自始至终都是胶质瘤研究领域的重点之一，而其内在机制至今仍未完全阐明；而机制的研究最终仍以转化到临床应用为目的，但目前真正转化向临床的研究亦尚缺乏。这些都将成为未来在TMZ耐药领域需要关注的方向。
基于目前已有的耐药机制的研究，干细胞与耐药之间的关系未来仍然是研究的重点，马文斌教授团队提出胶质瘤干细胞的存在与TMZ耐药之间的关系是明确的，并且针对胶质瘤患者的干性高低与TMZ的耐药性和预后已有了初步的探索[61]，但如何将成果转化到临床仍然是一个需要解决的问题。
肿瘤微环境在胶质瘤的研究中也一直是关注热点，尤其是微环境中的细胞成分与免疫治疗的关系。然而近年来的研究发现，微环境与胶质瘤TMZ耐药的联系也十分密切，包括其中的巨噬细胞和血管周细胞都可能对肿瘤细胞的耐药性产生影响[32, 34]。因此，对于肿瘤微环境的调控以及靶向微环境中细胞的治疗就显得尤为重要，可能成为未来对于TMZ耐药的研究方向。
关于代谢和表观遗传学调控对TMZ耐药影响的研究亦在不断发展中[62]，未来可对该方向进行更深层次的探索。而包括纳米粒子，聚焦超声和光动力疗法等新治疗手段的研究也将成为重要方向[42, 43]，若能使用新技术有效地解决药物血脑屏障透过率低的问题，将不仅仅对TMZ耐药研究领域产生巨大贡献，对于脑肿瘤治疗研究都将成为里程碑式的进展。
3.胶质瘤新型分子靶向药物及治疗研发
随着脑胶质瘤分子病理分型的逐步推进，新靶点的探索、新型靶向药物的研发及临床试验已成为研究的焦点，如抗血管生成靶向药物贝伐单抗、瑞戈非尼[63]及安罗替尼、作用于MET融合基因的伯瑞替尼及奥纳妥珠单抗、作用于BRAFV600E突变的达拉非尼和维莫非尼等。
未来的研究方向除新靶点和新药物的探索外，还可包括靶向治疗的给药方案和给药方式。研究提示，新辅助治疗可一定程度改善肿瘤微环境，加强治疗效果，进而提升患者预后。贝伐单抗等抗血管生成药物可改善肿瘤血液灌注，促进肿瘤血管正常化，故针对靶向药物的新辅助治疗等给药方案有望进一步加强药物治疗的输送并改善治疗效果。同时，利用药物递送纳米材料靶向药物递送，以提高靶向药物至颅内的递送效率并最小化其不良反应，也可能是加强靶向药物治疗效果的一大方向。
4.推动精准免疫治疗及新靶区新技术探索
目前多种免疫治疗方法在脑胶质瘤中效果并不显著，如何寻找能够精准预测免疫治疗疗效的标志物，在合适的人群中更加科学、精准地开展免疫治疗是未来数年脑胶质瘤免疫治疗研究领域的重点和热点，也可将既往宣告失败的数据进行汇总，再次总结分析，寻找新的标志物。该领域的突破性进展则依赖于临床研究与基础转化研究紧密结合。此外，进一步研究脑胶质瘤的内在免疫逃逸机制、探索更多免疫靶点也是提高免疫疗法疗效的研究方向。目前，TIGIT、TIM-3、LAG-3等都是热门靶点，其他新的免疫靶点也正在纷纷涌现。除此以外，免疫药物联合治疗策略的探索、优势人群的挖掘也都是研究的重要方向。
目前已有多项新的治疗方式被应用到脑胶质瘤的治疗中，如电场治疗，靶向治疗和免疫治疗等，但目前鲜有治疗方式可以显著改善脑胶质瘤的预后，故未来脑胶质瘤的治疗可以寻求多种新型治疗方式的联合，如电场治疗联合免疫治疗，在泛癌种中报道电场治疗可以促进肿瘤细胞发生免疫原性死亡，增加肿瘤相关抗原的释放，联合免疫治疗可以起到较好的疗效。除此之外，也可以尝试放疗联合免疫治疗，电场治疗联合靶向治疗以及溶瘤病毒联合CAR-T等。目前在脑胶质瘤中开展的大部分临床试验耐受性和安全性较好，为多种治疗的联合提高了前提保证。
同时，新一代肿瘤免疫治疗领域既需要纵向发展，以获得对不同免疫细胞亚群和调控其反应的通路的更深层次的理解；同时也需要横向发展，与包括癌症生物学、表观遗传学、计算生物学等在内的其他领域整合，辅助纵向发展。未来肿瘤免疫治疗将深入临床和基础研究，深入发掘其他免疫治疗潜在靶点，制定包括与手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗药物的联合治疗策略，以最大限度达到疗效最优化和毒性最小化。
5. 新的药物递送系统与潜在挑战
目前纳米药物递送系统整体仍处于临床前阶段，需要在脂质体，聚合物纳米颗粒等基础上，进一步开发新的配体及修饰方式，加强靶向与载药能力。王莺教授团队通过细胞外囊泡与纳米颗粒制成的仿生药物呈递系统能大幅度提高了多柔比星的载药能力[64]。同时，通过与纳米颗粒联合，以往疗效有限的药物应用于胶质瘤的可能性应重新被评估。顾宁教授/杨芳教授团队成果提示修饰脂质体介导的一氧化氮靶向系统展现了一定的应用前景[65]。此外，随着对免疫细胞和肿瘤微环境认知的增强，利用免疫细胞的靶向给药策略也提供了新的给药思路，王亚洲教授团队利用中性粒细胞外泌体制成炎症刺激反应性肿瘤靶向纳米载体，为精准肿瘤治疗带来可能性[66]。
虽然纳米药物递送系统是克服血脑屏障并向靶向给药的潜在有效策略。但纳米材料的细胞毒性和免疫反应会因粒子的表面电荷、化学成分、尺寸等因素而异。虽然现有的研究多数会测试药物靶向效率、颗粒大小以及动力学特征，但潜在的纳米毒理学问题仍可能会限制纳米材料的应用。同时，对于纳米材料从实验室推广到工业生产的过程中，质量控制也值得被关注。这些都是未来应用纳米药物递送系统的潜在挑战。
总结
本文总结了2021年国内外脑胶质瘤领域在胶质瘤发生发展机制、肿瘤免疫微环境及代谢机制、胶质瘤分类指南更新及分子病理、肿瘤影像学及成像技术推进、临床综合诊疗和新技术临床转化等方面取得的进展，并进行了学科发展建设的未来展望。
【主编】
马文斌 中国医学科学院北京协和医院神经外科
【副主编】
张 伟 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科
花 玮 复旦大学附属华山医院神经外科
刘艳辉 四川大学华西医院神经外科
牟永告 中山大学肿瘤防治中心神经外科
王 裕 中国医学科学院北京协和医院神经外科
【编委】（按姓氏拼音排序）
陈雯琳 中国医学科学院北京协和医院神经外科
郭晓鹏 中国医学科学院北京协和医院神经外科
李俊霖 中国医学科学院北京协和医院神经外科
梁庭毓 中国医学科学院北京协和医院神经外科
刘千舒 中国医学科学院北京协和医院神经外科
石易鑫 中国医学科学院北京协和医院神经外科
时 雨 中国人民解放军陆军军医大学临床病理学研究所
王 海 中国医学科学院北京协和医院神经外科
王雅宁 中国医学科学院北京协和医院神经外科
邢 浩 中国医学科学院北京协和医院神经外科
杨蕙钰 中国医学科学院北京协和医院神经外科
张 弩 中山大学附属第一医院神经外科
【专家顾问】（审稿专家）
江 涛 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科
王伟民 中国人民解放军南部战区总医院神经外科
邱晓光 首都医科大学附属北京天坛医院放射治疗科
参考文献
[5] LOUIS D N, PERRY A, WESSELING P, et al. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary [J]. Neuro Oncol, 2021, 23(8): 1231-51.
[42]YANG Q, ZHOU Y, CHEN J, et al. Gene Therapy for Drug-Resistant Glioblastoma via Lipid-Polymer Hybrid Nanoparticles Combined with Focused Ultrasound [J]. Int J Nanomedicine, 2021, 16: 185-99.
[43]LIU Y, BAO Q, CHEN Z, et al. Circumventing Drug Resistance Pathways with a Nanoparticle-Based Photodynamic Method [J]. Nano Lett, 2021, 21(21): 9115-23.
[60] LOUIS D N, PERRY A, REIFENBERGER G, et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary [J]. Acta neuropathologica, 2016, 131(6): 803-20.
[61] WANG Z, WANG Y, YANG T, et al. Machine learning revealed stemness features and a novel stemness-based classification with appealing implications in discriminating the prognosis, immunotherapy and temozolomide responses of 906 glioblastoma patients [J]. Brief Bioinform, 2021, 22(5).
[62] WU Q, BERGLUND A E, ETAME A B. The Impact of Epigenetic Modifications on Adaptive Resistance Evolution in Glioblastoma [J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(15).
[63] LOMBARDI G, DE SALVO G L, BRANDES A A, et al. Regorafenib compared with lomustine in patients with relapsed glioblastoma (REGOMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2019, 20(1): 110-9.
[64] NIU W, XIAO Q, WANG X, et al. A Biomimetic Drug Delivery System by Integrating Grapefruit Extracellular Vesicles and Doxorubicin-Loaded Heparin-Based Nanoparticles for Glioma Therapy [J]. Nano Lett, 2021, 21(3): 1484-92.
[65] LIU Y, WANG X, LI J, et al. Sphingosine 1-Phosphate Liposomes for Targeted Nitric Oxide Delivery to Mediate Anticancer Effects against Brain Glioma Tumors [J]. Adv Mater, 2021, 33(30): e2101701.
[66] WANG J, TANG W, YANG M, et al. Inflammatory tumor microenvironment responsive neutrophil exosomes-based drug delivery system for targeted glioma therapy [J]. Biomaterials, 2021, 273: 120784.
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