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《中国恶性肿瘤学科发展报告(2021)》——胰腺癌未来展望篇
2022-06-30 05:59  稿源:中国抗癌协会

摘要

胰腺癌是全球第12位常见的恶性肿瘤,也是癌症死亡的第七大原因,5年生存率仅为10% [1]。在过去25年中,胰腺癌的全球负担增长1倍,目前已在130多个国家排在癌症死亡的前10位 [2]。美国癌症协会最新的数据显示,2021年约有60430例胰腺癌新增患者,其中死亡患者数约为48220例,预计在未来20-30年内将成为美国癌症死亡的第二大原因 [1]。在欧盟,胰腺癌预计将超过乳腺癌,成为与癌症相关的第三大死亡原因 [3]。在中国,胰腺癌在过去十几年中5年生存率并没有得到显著提升,仅为9.9%,随着人口增长、老龄化进程加速及西方化生活方式的普及,胰腺癌的发病率预计在未来几年仍将上升 [4]。本文对2021年胰腺癌研究领域的重大进展进行总结。

1.胰腺癌早期无创筛查

早期诊断率低下是胰腺癌患者预后不良的重要原因。因此,笔者认为,针对胰腺癌患病风险增加的重点人群,包括有胰腺癌家族史、新发糖尿病或癌前病变性胰腺囊肿的患者,开展有针对性的早期筛查工作,将是降低胰腺癌患病率、改善预后的重要手段。同时,未来胰腺癌筛查的目标应设置为高级别的癌前病变 (包括PanIN,IPMN,MCN等) 和早期浸润癌。

针对高危人群的血液样本基因组学联合临床病理学检查,已被证实有助于发现早期胰腺癌并识别癌前病变的种类与级别。但是目前认知的高频经典基因突变都存在局限性:KRAS 和/或GNAS 基因突变对IPMN 等粘液性囊肿具有高度特异性,但无法预测患者向恶性肿瘤进展的可能性与速度;而CDKN2A、TP53 和/或SMAD4 的改变几乎只见于已经恶变的胰腺癌进展期患者。因此目前急转化医学研究的发展,以提供新的微观标志物;而不受遗传序列影响的一些表观修饰,包括DNA与RNA甲基化、羟甲基化,蛋白质乙酰化、sumo化、琥珀酰化及非编码RNA等,可能会为基于血液样本的早期筛查提供新的曙光。未来需要一种联合分子生物学标志物、临床病理学参数的组合算法来提高胰腺癌早期筛查的准确性和特异度。

2.胰腺微创外科的发展

胰腺癌的微创手术在2021年取得了良好进展,但是仍需要更多的高级别证据。未来首先需要通过多中心前瞻性对照研究进一步证实微创手术在胰腺癌患者的短期安全性及远期肿瘤学效果,这个已经在全球各地逐渐开展,不久将来会有正面的结果。胰腺癌是一个系统性疾病,微创治疗在其中扮演的角色将重新定位,但是无论如何,手术仍是胰腺癌根治的唯一手段。微创术式可能没有更大的更新,但是未来将要求再微创的引领下能精准的进行区域性的神经淋巴清扫,在局部肿瘤中充分提高R0切除率,通过微创的优势将进一步提升胰腺癌局部的精准解剖,进一步探讨局部的清扫对于患者预后的影响,同时最大程度保留患者的脏器功能,改善生活质量。

此外,微创手术具有良好的可视性及学习体系,优质的微创术式视频将更好的提高胰腺外科医生的进步,对于大型胰腺中心的专科医生应该挑起责任,开展同质化的培训,为后续基于同质化的术式前提下,对于多中心的胰腺癌生物学特性相关研究奠定基础。

3.从“Surgery First”到“Surgery Integrated”的转变

以胰十二指肠切除术为代表的胰腺手术属于普通外科的高难度手术,大多数医生将能够完成胰十二指肠切除术作为外科技术成熟的标志,但在外科学技术逐渐发展成熟的今天,我们也必须意识到外科医生不应单单再以“外科技术”为荣了。自新辅助治疗用于胰腺恶性肿瘤以来,其指征从“局部进展期”扩展到“交界可切除”,直至今天更有相当一部分学者主张对“可切除”胰腺癌应用新辅助化疗以提高其生存期,降低肿瘤复发。因此,从“外科优先”到“外科整合”的概念一定会在胰腺外科不断发展。

自2020年起,除新辅助化疗外,我们也看到联合术前放疗、靶向治疗,甚至免疫治疗用于难以获得R0切除的胰腺癌患者的报道,尽管这些治疗方法的效果现在仍不确切,但代表了一个时代的开启。

4.胰腺癌免疫细胞治疗展望

由于肿瘤的异质性及复杂性,胰腺癌仍然是一种具有挑战性的疾病。针对胰腺癌的细胞免疫治疗尚未取得突破,除了传统的过继性细胞免疫 (ACT) 治疗外,还需要开发新的胰腺癌治疗策略。例如,通过选择肿瘤特异性新抗原、通过基因编辑技术敲除免疫抑制信号分子或开发“即用型”疗法等措施提高ACT治疗胰腺癌的安全性、抗肿瘤疗效和可适用性。同时,基于多模式免疫治疗策略已经在多种肿瘤治疗过程取得了成功。ACT联合放化疗或其他肿瘤免疫药物的治疗,通过重塑免疫微环境,将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”以增加肿瘤对ACT疗法的敏感性,有望在胰腺癌治疗过程产生协同效果。

目前,ACT疗法仍是胰腺癌治疗的研究热点,精准治疗和联合治疗作为未来胰腺癌ACT治疗的主要开发策略,可能成为胰腺癌治疗的新突破。

5.多组学发展开启胰腺癌“精准治疗”时代

肿瘤精准治疗是近年发展的热点,归根结底是对肿瘤异质性的认识加深,从而为患者选择合理的治疗手段。与乳腺癌、肺癌不同,胰腺癌的“精准”治疗发展相对落后,目前仍用“导管腺癌”来统称这一疾病。

自2011年Eric Collison在Nature Medicine上以转录组学为基础建立胰腺癌“亚型”概念以来,借助高通量测序技术的蓬勃发展,已有多位研究者通过不同手段建立胰腺导管腺癌的不同亚型,并发现该类疾病根据其分子特征的不同,其预后差异甚大,而随着基因组学、蛋白质组学、甲基化组学等的多组学技术的发展,对这类疾病建立了更为系统、精准的分型,并发现了多个新的驱动基因及潜在治疗靶点。相信在未来5-10年内,针对胰腺癌将会有数个新的检测标志物及药物问世,从而在一定程度上提升其五年生存率。

6.胰腺癌药物研究思路聚焦

基于此前的对胰腺癌免疫抑制微环境的认识,如何激活免疫是当前免疫治疗研究的重点。胰腺癌新生抗原的表达与其突变负荷相关,通过基因组的分型筛选潜在的免疫治疗获益人群是提高部分患者免疫治疗效果的可行举措。免疫相关基因如PRF1,CTLA4,PDL1和IDO1等的表达与新生抗原及免疫治疗效果间的关系需要进一步确认。此外,提高药物递呈效率、减弱肿瘤缺氧环境,通过肿瘤血管正常化来提高免疫治疗效果在胰腺癌的免疫联合靶向治疗策略中也具备转化可能。胰腺癌缺氧环境下通过细胞调节因子介导了M1型巨噬细胞极化从而促进免疫抑制表型,血管正常化的尝试可能使免疫治疗获益提高。

除了四个主要的驱动基因以外,胰腺癌的许多罕见突变基因可以汇集到13条经典分子通路且在超过50%的胰腺癌中都发生了改变。常见的包括RAS信号传导、G1/S 细胞周期调节、TGFβ信号传导、JNK信号传导、整合素信号传导、WNT-Notch信号传导、Hedgehog信号传导、细胞凋亡、DNA损伤修复等,这些可靶向突变的治疗大约可以涵盖高达25%的胰腺癌患者,针对这些通路的亚人群分析和罕见突变如KRASG12C突变和NRG1融合等靶点的探索是当前和未来胰腺癌个体化治疗持续的热点和重点。

当前临床前研究的快速进展,胰腺癌临床大型队列的建立和生物样本库的发展为整合胰腺癌组学特性、微环境特征与异质性和临床研究策略提供了空前的机遇。基于多组学数据和人群筛选的整体研究思路将胰腺癌临床研究引向了创新化、精准化的方向。大量研究将目光聚焦在如何通过联合治疗策略,或是提高T细胞浸润,或是增强抗原暴露或递呈效率等以提高胰腺癌免疫治疗效果,以及探索新的潜在获益的治疗靶点上。这些思路和策略的获益需要时间的检验和足够的投入。同时基于分子分型筛选治疗获益人群的理念已然被证实能够优化当前治疗方法并提高患者生存时间。

总结

胰腺癌恶性程度高,治疗选择仍然有限。患者预后的改善将取决于基础研究、转化研究和临床研究各方面的多学科进步,尤其基础研究对胰腺癌的诊治尤为重要。虽然临床进展缓慢,但随着对胰腺癌的分子生物学和临床转化研究的深入,胰腺癌的发病机理得到了更为清晰的阐述,其诊治手段也进一步丰富,最终将改善胰腺癌患者的预后。

【主编】

虞先濬    复旦大学附属肿瘤医院

【副主编】

陈汝福    广东省人民医院 

傅德良    复旦大学附属华山医院

郝继辉    天津医科大学肿瘤医院   

刘续宝    四川大学华西医院   

秦仁义    华中科技大学同济医学院附属同济医院 

 

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