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《中国恶性肿瘤学科发展报告(2021)》——胃癌研究进展篇
2022-06-30 05:59  稿源:中国抗癌协会

概述

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,2020年居世界发病率第五位,死亡率第四位,2020年有超过100万新发病例和大约77万死亡病例,中国胃癌患者占全球的43.9%[1]。我国近半数患者确诊时已为晚期,即使接受根治术后仍有大约50%患者会复发转移,因此具有分期晚、肿瘤负荷大、异质性强及预后差的特点[2]。2021年我国在胃癌领域取得了多方面突破,覆盖诊断手段、治疗策略,以及分子机制探索等,临床转化、精准医疗及免疫治疗等成为了研究热点。因此,本文拟回顾与总结2021年我国胃癌最新研究结果,为未来临床研究的深入开展、临床实践的方案制定提供思路和建议。

1.胃癌靶向治疗进展

1.1 抗HER-2治疗实现强强联合

HER-2是胃癌为数不多的有效治疗靶点,继ToGA研究后胃癌抗HER-2治疗沉寂了近十年。纬迪西妥单抗(RC48-ADC)和DS-8201作为新型的抗HER-2治疗药物打破了这一沉寂。凭借后线治疗25%的客观有效率(objective response rate, ORR)和在HER-2 IHC 2+人群中仍然获益的临床结果,纬迪西妥单抗于2021年在国内上市获批[3]。DS-8201更是报道了51%的ORR率和12.5个月的中位生存时间(overall survival, OS),已进入中国开始桥接试验。HER-2 ADC类药物维迪西妥单抗的成功更是重新改变了胃癌后线治疗中HER-2阳性的定义,这也让我们更加期待后续在中国人群中两种药物疗效与安全性数据的公布。

免疫治疗与抗HER-2治疗的联合则是本年度的另一部重头戏。在2021年的ASCO会议中备受瞩目的Keynote-811研究公布了第一次中期分析的结果,免疫联合抗HER-2治疗组中ORR高达74.4%,疾病控制率(disease control rate, DCR)为96.2%,研究数据结果已发表在Nature上[4,5]。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的方案也凭借优异的ORR数据获得FDA的加速批准,成为胃癌一线抗HER-2治疗的新疗法,但其它地区和中国尚需等待其生存结果,才有可能获批适应证。

除此之外,在2021年的ESMO会议中我们也看到了数个其他的抗HER-2治疗与免疫治疗联合的探索。KN026(针对HER-2不同靶点的双特异性抗体)联合KN046(靶向CTLA-4和PD-L1的双特异性抗体)在HER-2阳性胃癌一线治疗中ORR可高达86%,在后线治疗中ORR可达到44%[6]。Margetuximab(一种经Fc段改造的靶向HER-2的单克隆抗体)联合retifanlimab(一种PD-1抑制剂)在HER-2、PD-L1双阳性患者的一线治疗中85.7%的患者出现肿瘤的缩小[7]。以上结果均提示在胃癌抗HER-2治疗与免疫治疗之间的协同效应,并且通过两者的联合有望在一部分患者中达到“去化疗”的效果。

在目前Keynote-811研究已取得一线治疗优异疗效的背景下,抗HER-2治疗来到新的时代,如何排兵布阵、寻找突破则是后续临床研究设计中需要考量的重要因素。

1.2 CLDN18.2成为胃癌靶向治疗新希望

2016年,FAST研究为我们带来了极具潜力的胃癌新靶点——CLDN18.2(claudin18 splicevariant2, CLDN18.2)。在II期研究中,靶向CLDN18.2的单克隆抗体IMAB362联合化疗将CLDN18.2高表达的晚期胃癌患者总生存期延长至16.7个月[8]。近5年来,在迅速开展IMAB362的III期确证性研究的同时,针对CLDN18.2的各种新型抗肿瘤治疗如雨后春笋迅速涌现,从单一的单克隆抗体发展至具备不同免疫调节机制的双特异性抗体、CAR-T细胞治疗、抗体偶联药、肿瘤疫苗等。在2021年的ESMO会议中,由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的靶向CLDN18.2的CART细胞疗法引人关注[9]。在I期临床研究中纳入28例多线治疗失败的CLDN18.2阳性胃癌患者,接受CAR-T细胞治疗的ORR达到57.1%,在18例既往二线治疗失败的患者中,ORR高达61.1%,尽管仅为非常初步的临床数据,但由于现有标准三线治疗的ORR仅为2%-3%,CLDN18.2无疑成为公认的胃癌靶向治疗最具潜力的明星靶点。围绕着CLDN18.2目前已开发出多种新药且均在临床试验中,例如:CLDN18.2双特异性抗体(CLDN18.2/CD3, CLDN18.2/PD-L1)、ADC类药物等。

1.3 其他靶向治疗进展

抗血管生成治疗和化疗仍是目前临床实践中胃癌二线HER-2阴性患者常见的选择。2021年公布的Rainbow-Asia试验证实在中国人群中雷莫芦单抗联合紫杉醇对比单药紫杉醇可显著延长中位PFS(4.14个月vs 3.15个月;HR=0.765;p=0.0184)和OS(8.71个月vs 7.92个月;HR=0.963;p = 0.7426)[10]。

来自天津医科大学肿瘤医院的Co-Star研究,借鉴了Keynote-811前单臂II期研究的设计方案,以国产广谱抗血管靶向药阿帕替尼联合PD-1单抗和化疗,采取有中国特色的四药模式用于IV期胃癌的转化治疗,截至8月的数据以壁报形式被ESMO-ASIA收录,共有56例IV期胃癌纳入研究,DCR高达97.9%。29例手术病例中,28例为R0切除,5例达到TRG 0级(即病理CR),pCR率达到17.2%,显示出四药中国模式在晚期胃癌治疗中的潜力。

2.胃癌免疫治疗进展

2.1 一线免疫治疗实现全方位突破

胃癌免疫治疗在三线研究取得有限的疗效与安全性认证、二线对比化疗遭遇失败之后,研究者仍然孜孜不倦地将胃癌的免疫治疗向前线推进,免疫治疗在晚期胃癌的一线治疗领域终于迎来新的曙光。

在2021年度的ASCO会议中,Checkmate-649研究公布了疗效和安全性的拓展数据,PD-L1 CPS≥5的患者中免疫治疗联合化疗对比单纯化疗可显著延长PFS和OS,凭借在全人群中的阳性结果,nivolumab获批了胃癌一线治疗适应证[11]。但在PD-L1表达5分以下的亚组中并未观察到免疫治疗带来的生存获益,这也提示单纯PD-L1一个指标无法较好地预测免疫治疗效果,多指标联合的预测模型才有可能更好地达到预测效能。

在2021年ESMO会议中Checkmate-649研究也公布了纳武利尤单抗联合伊匹单抗的数据结果。最终共纳入409例患者,纳入分析的全部患者中ORR为23%,中位PFS和OS分别为2.8个月和11.7个月,无论是在全人群还是在PD-L1 CPS≥5的患者中,与单纯化疗患者相比接受nivo+ipi单抗治疗的患者没有展现治疗有效率的提高和生存的获益。但给我们带来惊喜的是在11例MSI-H的患者中nivo+ipi治疗的ORR高达70%,相比于Keynote-062,Checkmate-649中接受PD-1抑制剂联合化疗的MSI-H患者有效率得到了进一步的提高,MSI-H一线双免治疗的选择仍需在真实世界中进一步扩大验证。

除此之外,Orient-16研究亮相2021年度ESMO会议。国产的信迪利单抗也证实其在胃癌一线治疗中的作用,总体ORR为58.2%,相比于Checkmate-649的数据,信迪利单抗达到的OS甚至更长,在PD-L1 CPS≥5的患者中中位的PFS和OS分别为7.7个月和18.4个月,与单纯化疗相比均有显著延长[12]。Orient-16结果的公布也标示着中国药物研发能力和临床试验研究能力的重大提升。

TGF-β通路的激活与抑制性免疫微环境的形成相关,数个高质量基础研究均显示拮抗TGF-β通路在免疫治疗中的作用[13]。SHR -1701是一种PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体。在2021年ESMO会议中,一项I期临床试验结果显示51.6%的患者出现了肿瘤的缩小,确认的ORR为19.4%,中位PFS时间1.4个月,6个月的PFS率为38.7%。

2.2 联合用药克服免疫耐药

免疫治疗在胃癌的二线应用的主要探索方向仍然是联合用药。克服PD-1单抗原发耐药的主要理论基础是通过增加新抗原的呈现和效应T细胞的数量,同时调节肿瘤免疫微环境中的抑制因素,将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”,这也是免疫联合治疗策略的理论基础[14]。基于抗血管生成和PD-1单抗的协同调节免疫微环境机制,目前胃癌二线治疗方案的临床研究的热点集中在联合抗血管生成药物,如Regonivo研究结果显示瑞戈非尼联合nivolumab治疗胃癌的ORR高达44%(n=25),中位PFS为 5.6个月[15];同样来自日本的小样本研究Epoc1706结果显示仑伐替尼联合pembrolizumab的ORR高达69%(n=20),无论是在初治还是二线胃癌患者都显示出较高的疗效[16]。然而,正在进行中的进一步扩大样本验证的II期试验LEAP-005,初步报道了已经入组的31例患者的疗效结果,结果则显示对于既往接受过治疗的胃癌患者,ORR只有10%,mPFS也只有2.5个月,未能重复出既往小样本研究的惊艳疗效,也期待该研究的最终结果给我们带来更多的启示[17]。此外,联合不同的抗血管治疗药物似乎对疗效也有一定影响。JVDF试验分别评价了Ramucizumab联合pembrolizumab方案在初治和经治胃癌患者群体的疗效。结果显示,两组ORR分别为25%和7%,差异明显[18]。而nivolumab联合ramucizumab再联合紫杉醇化疗方案,二线治疗胃癌的有效率为37.2%[19]。

总之,抗血管生成治疗联合PD-1单抗为基础的治疗方案在胃癌二线治疗中展现了很好的前景。当前国内一项重点针对PD-(L)1单抗治疗失败的晚期胃癌患者的PD-1/CTLA-4双抗联合VEGFR-2单抗的临床研究(NCT04982276)正在开展,可能成为晚期胃癌二线治疗的新希望,弥补临床存在的巨大需求。

2.3 新辅助免疫治疗探索

随着免疫治疗和化疗疗效之间的相互作用逐步揭示,及胃癌一线免疫治疗确切的效率,胃癌领域免疫治疗的应用也逐步向前线推进,在局部晚期以及可切除胃癌新辅助治疗的研究也取得了一定进展。

2021年数个单臂的II期临床研究也公布了初步的免疫新辅助治疗数据。在2021年ASCO会议中,天津肿瘤医院开展的研究(NCT04354662)显示28例局部进展期患者接受特瑞普利单抗联合FLOT方案4周期治疗,全部达到R0切除,其中7例(25%)患者达到病理完全缓解(pathological complete response, pCR),12人达到重大病理缓解(major pathologic response, MPR),整体治疗耐受性较好。在ESMO会议中,Neo-PLANET研究卡瑞丽珠单抗联合放化疗的方案(NCT03631615)在36例局部进展期胃癌患者中可达到33.3%的pCR率,MPR率为41.7%[20]。免疫治疗的加入可提高单纯新辅助化疗的病理缓解率,这也让我们更加期待后续III期临床研究结果的公布。

日本开展的I期,多中心,开放,单臂研究JapicCTI-183895探索了新辅助应用nivolumab单药治疗后进行手术,入组的31名患者均完成了nivolumab的新辅助治疗,96.7%的患者在手术时间窗内进行了根治性手术,16.1%的患者获得了主要病理学缓解,安全性可接受,目前DFS和OS数据还在随访中[21]。

另外一项在国内开展的胃癌新辅助免疫治疗随机对照研究拟进一步探索在CPS>10的人群中,使用SOX±复宏汉霖PD-1单抗新辅助治疗的疗效(NCT04139135)。期待该项研究结果可以明确免疫治疗在新辅助治疗中的地位。

3.胃癌外科治疗进展

近十余年来中国近端胃癌的发病率呈明显上升趋势,中国学者积极探索近端胃切除术后消化道重建方式。中国科学院大学附属浙江省肿瘤医院原创了“GIRAFFE”吻合(Gastric tube interposition esophagogastrostomy with reconstruction of His angle and fundus)(程氏吻合),初步数据显示其良好的抗反流作用和手术安全性。目前多中心已完成100例手术, 术后近期并发症发生率14%(14/100例),反流性食管炎11例(11%)。北京大学肿瘤医院也积极探索近端胃切除术后浆肌瓣重建方法的改良。在日本学者Kamikawa双浆肌瓣的基础上,设计出方便腹腔镜手术操作的“单浆肌瓣隧道式”重建方法。该方法的最大特征是,利用小切口制备浆肌瓣的时机,体外建议“隧道”,降低了腹腔内缝合的难度,降低了浆肌瓣发重建的研读,更改更有利于该术式的推广应用。

胃癌微创治疗已在全国普遍开展,来自国内学者的高级别询证医学证据不断发表。CLASS-02研究证实早期胃癌采取腹腔镜全胃切除术,与传统的开放手术比较,腹腔镜手术时间更长,但是术中出血更少。腹腔镜与开放手术的手术相关并发症相似。该研究结果也确立了中国早期胃癌腹腔镜全胃手术的适应证[22]。福建协和医院开展的机器人对比腹腔镜在远端胃癌切除术中应用的随机对照研究结果显示,机器人手术的手术并发症更低(9.2% vs 17.6%)、胃周以外淋巴结清扫数目更多(17.6 vs 5.8)、清扫淋巴结未达标率更低(7.7% vs 16.9%)。该研究的另一个结论是接受机器人手术患者可能更早开始术后辅助化疗(28d vs 32d)[23]。同样来自福建协和医院的研究显示,吲哚青绿导航淋巴结清扫可以获取更多淋巴结(50.5 vs 42.0)[24]。

4.胃癌放疗进展

4.1 胃癌围术期放疗

对于放疗在围手术期治疗的尝试,早期美国INT0116研究证明了在<D2清扫术的条件下术后放疗的显著获益,确立了放疗在胃癌术后辅助治疗中的地位[25]。但随着D2手术的进展以及韩国ARTIST和ARTIST-2两项研究的阴性结果,胃癌术后放疗的价值现存争议[26]。

通常认为,D2根治术后伴有局部区域复发高危因素的患者,如T4b、安全切缘不足、淋巴结转移较多(N3或LNR>25%),为术后放疗潜在获益人群,其术后放化疗的作用仍有待探索。国内针对D2/R0术后N3期胃癌患者进行的一项回顾性研究显示,与术后化疗组相比,术后放化疗组的DFS和局部控制优势显著。进一步亚组分析显示,N3a患者可从放化疗中获益[27]。

CROSS研究和POET研究均证实了术前放疗对于胃癌局部控制和预后的显著优势[28]。TOPGEAR中期分析也证实了围手术期化疗联合术前放疗的良好安全性[29]。2020年美国放射肿瘤学会(ASTRO)年会上公布了一项来自韩国的研究,回顾性分析了全新辅助治疗(TNT)对比新辅助同步放化疗(NCRT)在胃食管结合部癌/胃腺癌患者中的疗效。结果显示,TNT治疗模式较NCRT模式无进展生存期(PFS)显著提升,总生存期(OS)有延长的趋势,未增加毒副反应。2020 ASTRO年会上另有一项研究在胃食管结合部癌/胃腺癌中对比了术前和术后放化疗的疗效,结果显示,术前较术后放化疗显著提升了R0切除率及OS率,同时毒副反应发生率较低。

近些年,ESOPEC研究、CRITICS-II研究、中山大学附属肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院等相继开展了多项前瞻性II/III期研究探索了围手术期化疗联合术前放疗或全新辅助治疗的价值,我们也期待相关结果的出炉。

4.2 胃癌放疗与免疫治疗

近年来,免疫治疗不断改变着胃癌治疗的格局,从后线到一线,从晚期到围手术期,免疫治疗在胃癌中的探索不断前移。

BTCRC-ES014-012研究在局部晚期食管腺癌或胃食管结合部腺癌中探索了术前同步放化疗后行R0切除术,随后接受度伐利尤单抗辅助治疗的疗效。结果显示,12个月无复发生存率(RFS)达到79.2%,显示出良好的获益。Neo-PLANET研究分析了卡瑞利珠单抗联合放化疗在局部晚期近端胃腺癌新辅助治疗中的安全性和有效性,中期分析结果显示,R0切除率为91.7%,12例患者达到病理学完全缓解(pCR,33.3%),主要病理学缓解(MPR)率为41.7%,该结果支持研究进入下一阶段[30]。SHARED研究评估了信迪利单抗联合新辅助同步放化疗治疗局部晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效。研究共计纳入28例患者,在完成手术切除的19例患者中8例达到pCR(42.1%),14例达到MPR(73.7%),R0切除率达到94.7%,整体治疗显著且安全性可耐受。

5.胃癌基础研究进展

5.1 胃癌基因分型

通过基于DNA的改变,TCGA总结了四种主要的GC分子亚型,表现出染色体不稳定型(CIN)、微卫星不稳定型(MSI)、基因组稳定型(GS)或EB病毒(EBV)阳性[31]。但数据来源侧重于手术切除的原发性肿瘤,没有涵盖癌前病变和转移灶。侧重高肿瘤含量的样本,淡化了基质细胞类型的作用,基质细胞目前已经被认为是肿瘤生态系统的关键组成部分。除去编码蛋白的基因改变,还存在非编码基因的改变和突变信号。癌症基因组中的体细胞突变涉及DNA损伤、修饰、修复和复制,并产生特征性突变信号,包括碱基替换、插入和缺失、基因组重排和染色体拷贝数变化。癌症基因组中的突变是由多个突变过程产生的,包含多个重叠的突变信号,原发灶与转移灶的突变信号存在不一致,某些突变信号对临床治疗也有一定的指导意义。

表观遗传学方面,胃癌的表观遗传学研究以前关注于DNA甲基化,而近几年的热点转移到其他方向。如染色质其他的修饰方式,包括可以修饰启动子和增强子的组蛋白等。宿主-EBV染色质相互作用,激活宿主的增强子,并诱导EBV阳性胃癌的发生发展。替代启动子是GCs的普遍特征,新发肿瘤可能利用替代启动子来实现免疫逃逸,替代启动子也可以产生肿瘤相关基因亚型,和预后有一定的相关性。

转录组研究进展方面,以前的RNA研究主要集中在miRNA和lncRNA。这些RNA可能致癌或抑癌,而现在主要关注点为GC中存在的其他水平的RNA改变,包括肿瘤相关的选择性剪接,RNA编辑引起的A-to-I碱基对改变,以及基于RNA的修饰,如N6-甲基腺苷(m6A)。

5.2 胃癌腹膜转移机制

胃癌原发性病变和转移性病变之间通常只有40%-60%的突变是共有的。相比于原发灶,转移灶表现为TP53、CDH1、TAF1和KMT2C的突变增加、染色体不稳定性(特别是拷贝数丢失)、MYC激活和免疫反应受损。

2021年发表在Nature Cancer的一项研究,对来自98名患者的胃癌腹水样本进行了多组学分析,包括全基因组测序、RNA 测序、DNA甲基化和增强因子的分布。过三种互补的算法:首次在胃癌中发现一个新的驱动基因PIGR,PIGR突变通常与CDH1突变、 RHOA突变或ARHGAP融合同时存在。

5.3 胃癌治疗疗效相关机制

一项研究分析35名接受了新辅助5-氟尿嘧啶加奥沙利铂化疗的患者,发现MSI和突变负荷增加的GCs患者主要是化疗无反应者,发现治疗反应(MYC)或耐药性(C10orf71,MDM2)相关的新基因改变。同样,化疗后患者GCs的转录组学分析显示炎症和致癌信号通路上调,包括KRAS,IL-6–JAK–STAT3。至于免疫检查点抑制剂(ICIs),EBV和MSI GCs患者对ICIs高度敏感。非同义突变水平和T细胞受体多样性与ICIs的抗肿瘤作用呈正相关。

5.4 胃癌肿瘤微环境

单细胞RNA测序(scRNAseq)被证明是一种强有力的工具,可以同时表征数千个细胞的基因表达,从而能够全面分析不同生物状态和条件下肿瘤组织中不同细胞类型的特征。

免疫细胞是GC肿瘤微环境中的另一种主要细胞类型。FOXP3+Treg细胞与幽门螺杆菌感染和癌前病变的发展相关,而其他Treg细胞亚型,如ICOS+FOXP3+Treg细胞和CD45RA–CCR7–Treg细胞,在肿瘤微环境中起免疫抑制作用,与较差的预后相关。激活的树突状细胞已在GC中被鉴定,表达高水平的IDO1,提示免疫抑制表型。CD8+细胞毒性T细胞浸润的亚群(CD103+CD8+T细胞)和改善的预后有关。多重免疫组织化学对GC中的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)进行了空间分析,最靠近肿瘤细胞的巨噬细胞亚群是CD68+IF8+ CD163+ CD206–TAM。该亚群与免疫反应的激活和患者生存率的提高有关。

基于基因组学和测序技术的进步,我们对胃癌发病及转移机制有了更加深入的认识,对胃癌治疗的靶点有了更精准的挖掘,对肿瘤微环境有了更详细的分析。

【主编】

梁   寒

【副主编】

程向东

李子禹

孙益红

王振宁

张艳桥

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