1. 分子靶点探索实现胃癌精准治疗

胃癌具有强大的异质性，以分子靶点为导向的治疗是胃癌精准治疗的必经之路。MSI-H为公认的免疫治疗标志物之一，但也不乏原发性耐药的病例。合并PTEN基因、低TMB为免疫治疗疗效欠佳可能的因素[32]。EBV感染相关胃癌则以更加丰富的淋巴细胞浸润、IFN信号通路激活和PD-L1高表达为特征，但是单药治疗有效率却没有达到我们的预期，和国外的数据相比存在出入。一项研究者发起的PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在EBV感染阳性胃癌中的作用值得我们期待（NCT04202601）。肝样腺癌预后较差，约占全部胃癌5%，病理形态学上可观察到胃腺癌和肝细胞肝癌的特征，此类胃癌常高表达AFP以及GPC3，外周血中常有AFP的升高。整体而言，肝样腺癌与胃腺癌具有相似的基因表达特征，肝样腺癌具有更高的细胞干性以及更强的甲硫氨酸相关通路活性[33]。抗血管生成类药物与免疫治疗的联合可能为治疗肝样腺癌带来更好的疗效。此外，c-MET、FGFR等其他少见靶点也都走在精准治疗的探索之中，赛沃替尼在肺癌中的成功能否在c-MET扩增胃癌中重现，多种FGFR小分子抑制剂在不同的胃癌FGFR基因突变中的疗效还需更多的数据支持。

2.胃癌免疫治疗耐药机制探索

随着对胃癌免疫微环境及耐药机制探索的不断深入，继发耐药机制也被逐渐揭示，包括抗原呈递机制破坏/下调、IFN-γ敏感性缺失、新抗原减少、肿瘤介导的免疫抑制，以及其他免疫检查点异常激活：比如TIM3, LAG3和VISTA的上调可以在获得性耐药性时发现，提示是PD-1/PD-L1耐药的一个重要机制[34]。基础研究发现，在胃癌细胞上表达TIM-3和LAG-3的抑制配体作为潜在的生物标志物，可以预测PD-1单抗的治疗反应，针对PD-1、TIM-3和LAG-3的组合免疫疗法对胃癌患者具有治疗潜力[35]。目前针对LAG3靶点的多项临床研究正在进行中。一项在亚洲人群开展的临床实验评估了PD-1抗体联合LAG3抗体未能进一步提高胃癌患者ORR，提示该组合方案需要更精准的生物标志物筛选获益人群[36]。另有一项针对HER2阳性胃癌患者的II/III期研究正在进行中，拟探索在标准治疗基础上联合Tebotelimab（MGD013），PD-1/LAG3双抗能否进一步提高疗效，结果值得期待[37]。

3.胃癌围术期放疗时机探索

胃癌术后辅助治疗在中国人群中的价值仍未确定，胃癌术后放疗获益人群仍需在进一步的临床研究中确定。同时，胃癌全新辅助治疗模式将辅助治疗移到术前，以期达到最大化的肿瘤退缩、更高的pCR、降低远处转移及改善生存等。近些年，ESOPEC研究、CRITICS-II研究、中山大学附属肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院等相继开展了多项前瞻性II/III期研究探索了围手术期化疗联合术前放疗或全新辅助治疗的价值，我们也期待相关结果的出炉。

4.胃癌外科治疗展望

由于腹腔镜胃切除术具有术中出血少、术后恢复快、胃肠道功能恢复早等特点，已成为除开腹手术外的新选择[38]。机器人腹腔镜胃切除术有更灵活和三维高分辨率的视觉，但目前尚无研究显示机器人胃切除术疗效优于传统手术。虽然机器人手术的手术并发症更低、清扫淋巴结数目更多、清扫淋巴结未达标率更低，但机器人与腹腔镜手术的5年生存率和无复发生存率比较差异无统计学意义[39]，仍需进一步探索来评估机器人手术的应用价值。

总结

总之，2021年是胃癌诊治的丰收年，在精准医学的时代背景下，胃癌治疗已经向微创、综合、精准、免疫的新时代迈进，新的药物、新的治疗方案仍在路上。伴随着新药的不断研发和转化研究的不断深入，实现2030健康中国美好愿景，我们充满信心。

【主编】

梁   寒

【副主编】

程向东

李子禹

孙益红

王振宁

张艳桥

参考文献

[32] CRISTESCU R, LEE J, NEBOZHYN M et al. Molecular analysis of gastric cancer identifies subtypes associated with distinct clinical outcomes[J]. Nature Medicine, 2015, 21(5): 449–456. 

[33] CHIDA K, KAWAZOE A, KAWAZU M et al. A Low Tumor Mutational Burden and PTEN Mutations Are Predictors of a Negative  Response to PD-1 Blockade in MSI-H/DMMR Gastrointestinal Tumors.[J]. Clinical Cancer Research?: An Official Journal of the American Association for  Cancer Research, 2021, 27(13): 3714–3724.

[34] LIU Z, WANG A, PU Y et al. Genomic and Transcriptomic Profiling of Hepatoid Adenocarcinoma of the Stomach.[J]. Oncogene, 2021, 40(38): 5705–5717. 

[35] SCHOENFELD A J, HELLMANN M D. Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors.[J]. Cancer Cell, 2020, 37(4): 443–455.

[36] MIMURA K, KUA L-F, XIAO J-F et al. Combined Inhibition of PD-1/PD-L1, Lag-3, and Tim-3 Axes Augments Antitumor Immunity  in Gastric Cancer-T Cell Coculture Models.[J]. Gastric Cancer?: Official Journal of the International Gastric Cancer Association  and the Japanese Gastric Cancer Association, 2021, 24(3): 611–623. 

[37] OH D-Y, KANG Y-K, YAMAGUCHI K et al. MO20-2 Phase I study of BI 754091 plus BI 754111 in Asian patients with gastric/gastroesophageal junction or esophageal cancer[J/OL]. Annals of Oncology, 2021, 32: S310. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.05.615. 

[38] CATENACCI DVT, ROSALES MK, CHUNG HC, YOON HH, SHEN L, MOEHLER MH K Y-K. Margetuximab (M) combined with anti-PD-1 (retifanlimab) or anti-PD-1/LAG-3 (tebotelimab) +/- chemotherapy (CTX) in first-line therapy of advanced/metastatic HER2+ gastroesophageal junction (GEJ) or gastric cancer (GC)[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(3_suppl): TPS264–TPS264.

[39] MITROUSIAS A, MAKRIS M, ZANI S et al. Laparoscopic versus Open Gastrectomy with D2 Lymph Node Dissection for Advanced  Gastric Cancer: A Systematic Review.[J]. Journal of B.U.ON.?: Official Journal of the Balkan Union of Oncology, 2019, 24(3): 872–882.

[40] SHIN H-J, SON S-Y, WANG B et al Long-Term Comparison of Robotic and Laparoscopic Gastrectomy for Gastric Cancer: A  Propensity Score-Weighted Analysis of 2084 Consecutive Patients.[J]. Annals of Surgery, 2021, 274(1): 128–137.