设为首页 | 加入收藏 | English
首 页   关于协会  组织机构  协会动态  学术会议 科普宣传  对外交流  癌症康复  期刊杂志  继教科技  科技奖励  协会党建  会员服务  联系我们
     您当前的位置 : 中国抗癌协会  >  学术会议  >  学术研讨
《中国恶性肿瘤学科发展报告(2021)》——乳腺癌研究进展篇
2022-06-27 04:46  稿源:中国抗癌协会

  概述

  乳腺癌已经成为全球发病率最高的恶性肿瘤,同时也是我国女性发病率最高的恶性肿瘤,且发病率仍在持续上升,严重威胁我国女性身心健康。在中国抗癌协会带领下,过去一年中我国的乳腺肿瘤专科医师和研究人员在临床诊疗与科学研究领域均取得了丰硕成果,推动了学科的发展。本学科的研究主要聚焦于以下方面:优化激素受体阳性晚期乳腺癌患者治疗方案,建立HER2阳性乳腺癌靶向治疗新策略,探索三阴性乳腺癌治疗新靶点,以及改善患者生活质量,减少治疗带来的伤害这几个方面。本报告将分别从临床和基础转化研究的角度,对2021年乳腺癌专科领域一些代表性成果及其意义进行阐述。

图片

  1.国产CDK4/6抑制剂改善激素受体阳性晚期乳腺癌预后(DAWNA-1随机III期试验)[1]

  这项在中国39家医院进行的多中心、随机、对照、双盲的Ⅲ期临床试验,旨在评估达尔西利在内分泌治疗耐药的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性。入组标准为内分泌治疗耐药的激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者,入组后按2:1随机分配至达尔西利+氟维司群组或安慰剂+氟维司群组。主要终点为PFS。该研究在2019年6月至2020年9月期间,共纳入361例符合条件的患者,这些患者被随机分至达尔西利+氟维司群组(n=241)或安慰剂+氟维司群组(n=120)。

  该研究期中分析显示(截至2020年11月15日),研究者评估的达尔西利组和安慰剂组的中位PFS分别为15.7个月(95% CI,11.1~未达到)和7.2个月(95% CI,5.6~9.2个月);达尔西利组的进展或死亡风险降低58%(HR,0.42;95% CI,0.31~0.58;单边P<0.0001)。达尔西利+氟维司群组与安慰剂组+氟维司群组的客观缓解率分别为27.0%(95% CI,21.5~33.0)和20.0%(95% CI,13.3~28.3)。临床获益率分别为61.0% (95% CI,54.5~67.2)和45.8%(95% CI,36.7~55.2)。独立评审委员会评估的达尔西利组和安慰剂组的中位PFS分别为13.6个月(95% CI,11.3~未达到)和7.7个月(95% CI,5.6~10.9),达尔西利组的进展或死亡风险降低55%(HR,0.45;95% CI,0.32~0.64,单边P<0.0001)。 

  达尔西利组最常见的3级或4级不良反应是中性粒细胞减少(84.2%)和白细胞减少(62.1%)。达尔西利组和安慰剂组的严重不良反应发生率分别为5.8%和6.7%。值得注意的是,达尔西利组患者AST升高的3/4级不良事件的发生率仅为0.4%,没有ALT升高的3/4级不良事件的发生,显著低于其他三个CDK4/6抑制剂。同时DAWNA-1研究结果显示,达尔西利没有高于1%的三级及以上的非血液不良反应,没有观察到腹泻,心脏毒性低。美中不足的是,该研究没有入组对内分泌治疗原发耐药患者,只入组中国人群,总生存数据仍未完善。

  该研究结果以口头报告的形式在2021年ASCO会议上公布。2021年11月4日,Nature Medicine上全文发表了达尔西利Ⅲ期临床试验DAWNA-1研究成果,2021年12月31日,达尔西利(dalpiciclib)正式获国家药品监督管理局(NMPA)批准上市。

  2.依维莫司降低绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌进展和死亡风险(MIRACLE随机III期临床试验)[2]

  MIRACLE研究力证依维莫司在绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌中的临床价值。

  该研究是一项国内多中心、开放标签的Ⅱ期随机临床试验,入组了199例他莫昔芬进展的激素受体阳性HER2阴性晚期绝经前乳腺癌患者,其中依维莫司+来曲唑组101例,来曲唑单药组为98例。来曲唑治疗进展后的患者,允许交叉接受依维莫司联合来曲唑治疗。其中大约有88%的患者存在继发或原发耐药。研究的主要终点是PFS。研究结果显示,与单独接受来曲唑的患者相比,接受依维莫司联合来曲唑的患者获得更长的PFS(19.4 vs 12.9个月),可显著降低36%的疾病进展和死亡风险(HR=0.64,95%CI:0.46~0.89,P=0.008)。次要终点方面,依维莫司组ORR(50.0% vs 39.3%)、CBR(72.7% vs 47.5%)、DoR(18.7 vs 14.8个月)也有不同程度改善。53例由来曲唑交叉至依维莫司联合治疗的患者,额外获得5.5个月的PFS(95%CI:3.8~8.2个月),进一步证明依维莫司可以逆转来曲唑的耐药。

  MIRACLE研究是全球首个聚焦于绝经前激素受体阳性晚期乳腺癌mTOR抑制剂靶向治疗的临床试验,为依维莫司治疗中国绝经前乳腺癌患者提供了新的有力证据。结果在JAMA Oncology全文发表,为依维莫司在此类人群中的一线应用及克服内分泌耐药提供了新的选择。

  3. 吡咯替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌优于拉帕替尼(PHOEBE随机III期临床试验)[3]

  PHOEBE:吡咯替尼对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的随机对照Ⅲ期研究吡咯替尼对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性转移性乳腺癌的Ⅲ期PHOEBE研究,在2020年的ASCO大会上口头报告了无进展生存期(PFS)结果,在2021年SABCS大会上口头报告了总生存(OS)结果更新。

  截至总生存分析(2021年3月31日),134例吡咯替尼组患者与132例拉帕替尼组患者相比:吡咯替尼组中位随访时间为33.2个月,拉帕替尼组为31.8个月。吡咯替尼组相较于拉帕替尼组显著延长患者的mPFS(12.5个月vs 6.8个月),疾病进展风险下降61%(HR 0.39,p<0.0001)。吡咯替尼组的客观缓解率(67.2% vs 51.5%)、临床获益率(73.1% vs 59.1%)、中位持续缓解时间(11.1个月vs 7.0个月)均优于拉帕替尼组。

  吡咯替尼组的中位总生存期尚未达到,吡咯替尼组比拉帕替尼组的总生存期获益有明显延长的趋势,HR值为0.69。吡咯替尼组的2年总生存率为66.6%,拉帕替尼组为58.8%。在既往化疗线数不同的亚组中,吡咯替尼组与拉帕替尼组相比,PFS和OS获益均更为明显。亚组分析显示各亚组的获益趋势一致。但无曲妥珠单抗耐药(HR 0.60)患者获益更显著,而既往0线(HR 0.72)、1线(HR 0.73)、2线(HR 0.56)治疗患者的获益趋势一致。PHOEBE研究结果表明,对于HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗和化疗耐药患者,吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨相比,总生存和无进展生存都显著改善。

  PHOEBE研究两次登上国际大会的口头汇报,全文在Lancet Oncology刊登发表,吡咯替尼联合卡培他滨已成为中国HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线标准治疗方案。

  4. 吡咯替尼有效治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移(PERMEATE随机II期临床试验)[4]

  PERMEATE:马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的单臂、前瞻性、开放性Ⅱ期临床研究。

  PERMEATE研究是一项多中心、单臂、前瞻、开放性II期临床研究,旨在探索马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的疗效与安全性。研究设计了两个独立的队列A和B,均采用SIMON两阶段设计,其中队列A为未经局部放疗的新发脑转移患者,队列B为局部放疗后再次进展的脑转移患者;要求所有入组患者基线未接受过TKI类药物治疗、颅内存在可测量病灶、ECOG≤2分。研究的主要终点为CNS客观缓解率(CNS ORR);次要终点为无进展生存期(PFS)、颅外病灶客观缓解率(Non-CNS ORR)、疾病控制率(DCR)、疗效持续时间(DoR)、临床获益率(CBR)、总生存期(OS)和安全性。

  2019年1月至2020年7月,国内8个中心共入组了78例患者(队列A:59例;队列B:19例)。两个队列的大多数患者为ECOG 0-1分,85%以上的患者既往使用过曲妥珠单抗。研究结果显示,主要终点ORR,队列A的CNS ORR为74.6%(95%CI:61.6-85.0%),其中7例(11.9%)完全缓解(CR),37例(62.7%)部分缓解(PR);队列B的CNS ORR为42.1%(95%CI:20.3-66.5%),其中1例(5.3%)CR,7例(36.8%)PR,其中新发脑转移患者的ORR达74.6%。次要终点PFS,队列A和队列B的中位PFS分别为11.3月(95% CI:7.7-14.6)和5.6月(95% CI:3.4-10.0)。安全性方面,主要的不良反应为腹泻,各级腹泻率达92.3%,但3级腹泻为23.1%,且无一例4/5级腹泻,患者耐受性较好;另一个常见的不良反应为手足综合征(60.3%),考虑主要与卡培他滨相关,另外还有贫血、血胆红素升高、呕吐等不良反应,但发生率较低。

  PERMEATE研究结果为药物治疗脑转移增加了一个强有力的循证医学证据,2022年1月,研究结果在Lancet Oncology在线发表。

  5. 新型ADC类药物可用于HER2阳性转移性乳腺癌多线治疗(ACE-Breast-01 I期临床试验)

  这是一项由复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和张剑教授牵头的新型ADC类药物ARX788用于经治HER2阳性转移性乳腺癌的I期研究,报告在2021年ASCO会议上报道,同时在2021年SABCS会议上以poster discussion呈现。ARX788是一种由抗HER2单抗和强效的微管蛋白抑制剂AS269组成的抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)。

  ACE-Breast-01评估了ARX788治疗转移性HER2阳性乳腺癌的安全性、药代动力学和疗效。ACE-Breast-01是一项开放标签、单中心的剂量爬坡研究,采用“3+3”的研究设计,对69例经多线治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者给予ARX788静脉注射治疗(既往中位治疗线数为6,线数范围:2-17)。本研究对肺毒性的剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity,DLT)评估期为84天,所有其它毒性的DLT评估期为一个周期。

  研究结果显示,在1.5mg/kg Q3W剂量队列中,20例患者获得了临床缓解,确认的客观缓解率(objective response rate,ORR)为65.5%(19/29,95% CI:45.7%-82.1%),中位缓解持续时间为14.4个月(95% CI:9.0-NA),29例患者的疾病控制率(disease control rate,DCR)达到了100%。患者既往均接受多线抗HER2靶向治疗,ORR仍达到65%-80%。ARX788总体耐受性良好,大多数不良事件为1级或2级,且可控。可观察到全身毒性较低(包括中性粒细胞减少症,血小板减少症,贫血,白细胞计数下降,恶心,呕吐,便秘,乏力等,发生率和级别均较低)。截至2021年6月30日,没有DLT或药物相关死亡发生。

  尽管抗HER2靶向治疗极大地改善了HER2过表达型乳腺癌患者的整体预后,大多数HER2阳性转移性乳腺癌患者依然会出现疾病进展。尤其是经多线抗HER2治疗失败的患者,仍然迫切需要更强有效的治疗手段。

  在ACE-Breast-01研究中,新型的ADC类药物ARX788表现亮眼,在既往多线抗HER2治疗失败的患者中依然具有良好的疗效,在1.5mg/kg Q3W的剂量组中达到了65.5%的ORR和100%的DCR,以及长达14.4个月的中位缓解持续时间。且无论患者既往经过何种抗HER2治疗(包括HER2单抗、酪氨酸激酶抑制剂类、ADC类),ORR均能够稳定在65%-80%。安全性方面,本研究对于肺毒性的DLT评估期较长,有力地证实了ARX788的安全性、耐受性良好。这项I期研究表明了ARX788具有良好的应用前景,有希望在未来为抗HER2治疗失败、难治性的HER2阳性转移性乳腺癌患者带来新的治疗希望。

  6. 吡咯替尼联合曲妥珠单抗新辅助双靶新方案(PHEDRA随机III期临床试验)

  在晚期HER2阳性乳腺癌中,PHENIX研究(NCT: 02973737)和PHOEBE研究(NCT: 03080805)已经证实了吡咯替尼显著的生存获益以及可接受的耐受性。为了进一步探索吡咯替尼在早期HER2阳性乳腺癌中的表现,国内随即开展了一项聚焦吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的随机、双盲、多中心的III期临床研究——PHEDRA研究(NCT: 03588091),并于2021年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上公布了该研究结果。

  此研究将355例HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌术前患者按1:1的比例随机分为两组,其中178例给予吡咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛,其余177例给予安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛。至数据截止日期2021年4月30日,独立评审委员会(IRC)评估的吡咯替尼组tpCR率相较安慰剂组显著提高19%(41.0% vs 22.0%,P<0.001),当地病理学家评估的tpCR率则分别为44.4%和24.3%。3级及以上不良事件发生率为71% vs 37%,以腹泻为主。针对腹泻,PHEDRA研究中期制定了主动腹泻管理(PDM),通过有效干预,3级及以上的腹泻有了明显改善。总体而言,PHEDRA研究证实了“吡咯替尼+曲妥珠单抗”这一大小分子联合的新辅助方案能够为HER2阳性早期乳腺癌患者带来明确的获益。

  PHEDRA研究证实了吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌新辅助领域的潜力,其结果对于临床实践有着重要的指导意义。首先,与既往的NEOSphere研究(NCT: 00545688)和PEONY研究(NCT: 02586025)不同,PHEDRA研究是基于中国人群的数据且入组分期更晚(12.4%患者肿瘤直径>5cm,77%患者淋巴结阳性)。在基线更差的情况下,该研究获得了不劣于其他研究的pCR率,足以体现吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛的有效性。

  其次,HER2阳性乳腺癌中存在对于“曲帕”双靶治疗无效的原发性耐药的患者,而多靶点TKI药物吡咯替尼可更全面地抑制HER2通路,一定程度上解决单抗的耐药问题。

  同时,针对新辅助标准方案疗效不佳的患者,“吡咯替尼+曲妥珠单抗”这一不同机制的方案有望为其带来临床获益。目前还有其他研究正在探索吡咯替尼新辅助治疗的不同组合方案,比如吡咯替尼联合曲妥珠单抗和白蛋白紫杉醇的tpCR率为57.1%(NCT: 04152057),TCbH+吡咯替尼6周期方案的tpCR率为51.6%(NCT: 03735966),AC+吡咯替尼续贯TH+吡咯替尼8周期的pCR高达72.2%(CTR: 1900022293)。期待更多研究验证,也期待未来含吡咯替尼的新辅助治疗方案有望写入指南推荐。

  7. 免除环磷酰胺的化疗方案有利于年轻女性卵巢功能保护(SPECTRUM随机III期临床试验)[5]

  SPECTRUM研究是一项多中心非盲随机对照研究,于2011年1月~2016年12月从全国8家医院入组521例雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌术后年轻女性患者(年龄中位34岁、四分距31~38岁),并按1:1随机分为两组,其中EC-wP组(261例)接受表柔比星+环磷酰胺序贯每周紫杉醇的化疗方案,EP-wP组(260例)接受表柔比星+紫杉醇序贯每周紫杉醇的化疗方案。全部患者化疗后原则上接受至少5年内分泌治疗,2年后允许怀孕。

  主要研究终点为全部意向治疗患者的化疗后1年月经恢复率和5年无病生存率,次要终点包括5年总体生存率。通过患者报告结局问卷,对其中228例完成问卷患者的4年成功妊娠率进行事后探索性分析。由于月经恢复与无病生存互为竞争风险,故采用竞争风险回归模型对双终点进行统计学校正。全部统计学检验均为双侧。

  结果显示,在中位随访62个月后,EC-wP组与EP-wP组相比:1年月经恢复率为48.3%比63.1%(95%CI:42.2%~54.3%、57.2%~68.9%;绝对差异:14.8%,95%CI:6.37%~23.2%,P<0.001);5年无病生存率为78.3%比84.7%(95%CI:72.2%~83.3%、79.3%~88.8%,分层对数秩P=0.07);5年总体生存率为92.3%比93.4%(HR:0.81,95%CI:0.38~1.69,P=0.54);4年成功妊娠率为2.7%比9.6%(P=0.03)。

  对此,意大利热那亚大学圣马蒂诺综合医院、美国哈佛大学达纳法伯癌症研究所发表同期评论:无环磷酰胺辅助化疗可能预防乳腺癌年轻女性的卵巢早衰和不育。

  因此,该前瞻研究结果首次证实,对于早期雌激素受体阳性HER2阴性乳腺癌术后年轻女性,无环磷酰胺辅助化疗方案的月经恢复率较高、无病生存率不低、总体生存率相似、妊娠成功率较高。论文于2021年4月在Journal of the National Cancer Institute上发表。

  8. GnRHa用于乳腺癌化疗患者卵巢保护的中国证据(EGOFACT随机III期临床试验)[6]

  EGOFACT研究是一项在上海交通大学附属第六人民医院和浙江省肿瘤医院进行的开放性临床随机试验,宗祥云教授团队首次前瞻性、随机对照地探讨了促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)在中国乳腺癌化疗患者中的卵巢保护作用,提出了GnRHa的直接作用机制,并且为相关临床实践建立了一个可靠的POI量化指标——AMH<0.5ng/mL。

  入组患者为18~49岁的绝经前女性,患有可手术的I至III期乳腺癌。患者随机接受含CTX化疗±GnRHa(戈舍瑞林或亮丙瑞林)的(新)辅助治疗。主要研究终点是化疗后12个月的POI发生率(定义为AMH<0.5ng/mL),次要终点为总生存期(OS)和无瘤生存期(TFS)。共有 330 名符合条件的患者进行数据评估,其中 301名患者(91.2%)进行主要终点分析。化疗结束后12个月,GnRHa 组的 POI 率为 10.3%(15/146),对照组为 44.5%(69/155)(OR,0.23;95% CI,0.14-0.39;P <0.001)。GnRHa组的卵巢损伤后恢复率(15/25)显著高于对照组(6/44)(OR 4.40;95%CI:1.96~9.89;P<0.001)。中位随访49个月(范围25-60个月),两组之间4年OS率和TFS率的差异不显著。但事后分析显示,在35 岁以下的患者中,GnRHa组的TFS率高于对照组(93% vs 62%;P=0.004;HR 0.15;95%CI:0.03~0.82;P=0.03)。

  该研究表明,化疗联合GnRHa能够很大程度上减少卵巢功能损伤、保护卵巢储备以及促进卵巢功能恢复,提高35岁以下患者的无瘤生存率。并且,本研究采用的AMH水平更具稳定性,且界定值(<0.5ng/mL)经过严格的敏感性分析,提供了一个更简单、可靠的POI量化指标。EGOFACT研究发现,在对绝经前乳腺癌患者进行化疗时给予GnRHa可降低POI风险,从而促进卵巢功能的恢复。

  GnRHa可以抑制乳腺癌的发展,提高绝经前乳腺癌患者的存活率。POEMS-SWOG S0230和PROMISEGIM6研究发现,GnRHa对年轻乳腺癌患者的卵巢功能有保护作用,并降低了化疗导致的早绝经期的风险,并提高化疗后月经恢复和妊娠率。

  这两项临床试验存在样本量不足的问题,并且评价卵巢功能的指标如月经状态、雌二醇水平、卵泡刺激素和抑制素B都不稳定或不准确。EGOFACT研究创新性地选取了黄体生成素(AMH)。AMH在妊娠36周时分泌,在儿童期达到高峰,成年期早期稳定,绝经前随年龄递减。最新的欧洲医学肿瘤学会临床实践指南和欧洲人类生殖与胚胎学学会指南也建议将AMH作为卵巢储备的评估指标。在靶器官功能评价方面,需尽量选取稳定可靠的指标。

  另一方面,EGOFACT研究中为每个患者选择含有环磷酰胺的化疗方案,以最大限度地减少不同化疗方案带来的偏倚。这项研究的有效样本量比以前所有关于卵巢功能的类似研究的样本量都要高。进行临床试验时,为使分析结果更可靠,应尽可能保证基线数据均一,可分析数据完整。相关研究论文于2021年12月30日发表于JAMA Oncology杂志。

  9. 三阴性乳腺癌代谢通路异质性[7]

  2019年邵志敏教授团队绘制出了全球最大的三阴性乳腺癌多维组学图谱并提出“复旦分型”,为三阴性乳腺癌精准化诊治指明了新的方向。2021年,邵教授团队在Cell Metabolism上发表的文章“Metabolic-pathway-based subtyping of triple-negative breast cancer reveals potential therapeutic targets”,从代谢组学的角度,对先前绘制的三阴性乳腺癌图谱进行了更加深入的分析。

  研究团队对前期发表于Cancer cell的465例三阴性乳腺癌高通量数据进行代谢通路的富集分析,发现可以将三阴性乳腺癌按代谢分型分为三群,分别是MPS1脂质合成型(占26.4%,以脂肪酸生物合成、胆固醇生物合成上调为特征)、MPS2糖酵解型(占36.9%,以糖代谢、核苷酸代谢合成上调为特征)以及MPS3混合型(占36.7%)。

  研究团队发现MPS1脂质合成型三阴性乳腺癌大多由复旦分型中的腔面雄激素受体型组成,而MPS2糖酵解型主要由复旦分型中的基底样免疫抑制型组成。此外,团队还对72例样本进行了非靶代谢组学的检测,发现MPS1分型的乳腺癌富集棕榈油酸、花生四烯酸等多种脂质,而MPS2分型的乳腺癌富集糖酵解和核苷酸代谢的多种中间体,进一步验证了上述三阴性乳腺癌代谢通路分型的准确性。

  研究团队还使用细胞系、类器官进一步分析了多种代谢抑制剂对不同代谢分型的三阴性乳腺癌的敏感性差异。MPS1脂质合成型对脂质合成酶抑制剂相对敏感(FASN抑制剂C75),MPS2糖酵解型则对糖酵解通路抑制剂相对敏感(GNE-140 and FX-11)。此外,研究团队还发现糖酵解所产生的乳酸可以促进肿瘤细胞逃避T细胞和NK细胞的免疫监测,因此对MPS2糖酵解型三阴性乳腺癌使用LDH抑制剂FX-11可以对免疫治疗产生一定的敏感性。

  三阴性乳腺癌约占乳腺癌总人群的12%-17%,较易出现内脏转移、复发风险大,且既往缺乏有效的治疗策略。如何对三阴性乳腺癌进行精确的分型并提供相应的治疗策略,以实现真正的个体化治疗,成为一项重点及难点。三阴性乳腺癌中的LAR亚型对抗雄治疗的疗效并不佳,在future研究的armB中,对LAR亚型的三阴性乳腺癌使用抗雄治疗联合CDK4/6抑制剂的ORR率为0%。

  该项研究提示,MPS1脂质合成型三阴性乳腺癌大多由LAR亚型所组成,对脂质合成酶抑制剂相对敏感,对LAR亚型未来的治疗策略提供了一定的思路。对于三阴性乳腺癌,尝试打破免疫耐受,促进免疫应答,可能成为三阴性乳腺癌的一种有效的治疗策略。

  2021年ASCO大会上公布的FUTURE-C Plus研究提示,卡瑞丽珠单抗+白蛋白紫杉醇+法米替尼治疗免疫调节型三阴性乳腺癌的ORR率高达81.3%。但对于其他亚型的三阴性乳腺癌,如何提高免疫治疗的疗效,仍值得进一步探究。该研究提示,对MPS2糖酵解型三阴性乳腺癌使用LDH抑制剂 FX-11可以提高对免疫治疗的敏感性。因此,在未来的临床研究中,尝试使用LDH抑制剂联合免疫治疗也不失为一种新的尝试。此外,该项研究也是大样本检测下进一步细化分型、并找到相应治疗靶标的应用典范,为未来的研究提供了较大的参考价值。

  邵教授团队2022年于Cell Research最新发表的研究“Comprehensive metabolomics expands precision medicine for triple-negative breast cancer”同样也是应用了大样本检测下细化分型的思路,对330例三阴性乳腺癌标本和149例正常乳腺组织进行极性代谢组和脂质代谢组的检测,进一步发现腔面雄激素受体型靶向代谢物鞘氨醇-1-磷酸可能成为新思路,基底样免疫抑制型的C2亚型靶向N-乙酰天冬氨酸可成为潜在治疗靶点。

  10. 中国三阴性乳腺癌胚系变异图谱[8]

  该研究利用复旦大学附属肿瘤医院325例三阴性乳腺癌患者全外显子测序数据,确定了中国人群三阴性乳腺癌种系变异谱,并分析了其生物学意义和临床意义。结果显示其中52例(16.0%)三阴性乳腺癌患者存在至少一种致病或可能致病的种系变异。这些种系变异患者与未变异的三阴性乳腺癌患者相比,发病年龄较早,对侧乳腺癌比例较高,基底样免疫抑制亚型比例较高,同源重组缺陷突变亚型比例较高。

  本研究联合了配对的肿瘤体细胞突变数据进行分析,发现54.1%的种系变异可见体细胞等位基因特异失衡,携带这部分突变的患者较其他种系变异携带者发病年龄更早,且肿瘤表现出更为显著的同源重组缺陷。研究还发现尽管同为三阴性乳腺癌病例,中国患者较高加索人或非洲裔美国人患者有更多的RAD51D种系变异。根据功能分析,中国患者特有的RAD51D种系变异可引起RAD51D蛋白不稳定,进而影响同源重组修复功能和对PARP抑制剂的敏感性。

  因此,本研究结果表明,中国三阴性乳腺癌患者具有独特的种系变异谱,并且显著影响肿瘤的临床特征和分子特征。综合种系与体细胞分析,有助于确定最可能受种系变异影响的三阴性乳腺癌患者,并有助于更精准地进行临床干预。该组中国患者RAD51D种系变异比例较高,可以作为治疗靶点,并用于指导三阴性乳腺癌的精准治疗。论文于2021年在Journal of the National Cancer Institute上发表。

  【主编】

  吴 炅   复旦大学附属肿瘤医院

  【副主编】

  江泽飞   解放军总医院肿瘤医学部

  张 瑾   天津医科大学肿瘤医院

  王永胜   山东省肿瘤医院

  张清媛   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

  金 锋   中国医科大学附属第一医院

  【编委】(按姓氏拼音排序)

  曹旭晨   天津医科大学肿瘤医院

  陈策实   中国科学院昆明动物研究所

  陈益定   浙江大学医学院附属第二医院

  范志民   吉林大学第一医院

  付 丽   天津医科大学肿瘤医院

  甘 露   重庆医科大学附属第一医院

  耿翠芝   河北医科大学第四医院

  黄 建   浙江大学医学院附属第二医院

  黄元夕   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

  解云涛   北京大学肿瘤医院

  李惠平   北京大学肿瘤医院 

  厉红元   重庆医科大学附属第一医院   

  廖 宁   广东省人民医院

  刘 健   福建省肿瘤医院

  刘 强   中山大学孙逸仙纪念医院

  刘运江   河北医科大学第四医院

  刘真真   河南省肿瘤医院

  柳光宇   复旦大学附属肿瘤医院

  马 飞   中国医学科学院肿瘤医院

  庞 达   哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

  盛 湲   海军军医大学附属长海医院

  史业辉   天津医科大学肿瘤医院

  宋传贵   福建医科大学附属协和医院

  孙 强   北京协和医院

  唐金海   江苏省肿瘤医院

  佟仲生  天津医科大学肿瘤医院

  王海波   青岛大学附属医院

  王 靖   中国医学科学院肿瘤医院

  王 殊   北京大学人民医院 

  王树森   中山大学肿瘤医院

  王 涛   解放军总医院第五医学中心

  王 翔   中国医学科学院肿瘤医院

  王晓稼   浙江省肿瘤医院

  吴新红   湖北省肿瘤医院

  杨红建   浙江省肿瘤医院

  杨文涛   复旦大学附属肿瘤医院

  殷咏梅   江苏省人民医院

  余科达   复旦大学附属肿瘤医院

  袁 芃   中国医学科学院肿瘤医院

  张建国   哈尔滨医科大学附属第二医院

  张 剑   复旦大学附属肿瘤医院

  【专家顾问】

  邵志敏   复旦大学附属肿瘤医院

  徐兵河   中国医学科学院肿瘤医院

  任国胜   重庆医科大学附属第一医院

  参考文献

[1] XU B, ZHANG Q, ZHANG P, et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial [J]. Nature medicine, 2021, 27(11): 1904-9.

[2] FAN Y, SUN T, SHAO Z, et al. Effectiveness of Adding Everolimus to the First-line Treatment of Advanced Breast Cancer in Premenopausal Women Who Experienced Disease Progression While Receiving Selective Estrogen Receptor Modulators: A Phase 2 Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncol, 2021, 7(10): e213428.

[3] XU B, YAN M, MA F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol, 2021, 22(3): 351-60.

[4] YAN M, OUYANG Q, SUN T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort, phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2022, 23(3): 353-61.

[5] YU K D, GE J Y, LIU X Y, et al. Cyclophosphamide-Free Adjuvant Chemotherapy for Ovarian Protection in Young Women With Breast Cancer: A Randomized Phase 3 Trial [J]. J Natl Cancer Inst, 2021, 113(10): 1352-9.

[6] ZONG X, YU Y, YANG H, et al. Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs on Ovarian Function Against Chemotherapy-Induced Gonadotoxic Effects in Premenopausal Women With Breast Cancer in China: A Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Oncol, 2022, 8(2): 252-8.

[7] GONG Y, JI P, YANG Y S, et al. Metabolic-Pathway-Based Subtyping of Triple-Negative Breast Cancer Reveals Potential Therapeutic Targets [J]. Cell Metab, 2021, 33(1): 51-64 e9.

[8] MA D, CHEN S Y, REN J X, et al. Molecular Features and Functional Implications of Germline Variants in Triple-Negative Breast Cancer [J]. J Natl Cancer Inst, 2021, 113(7): 884-92.

 

版权所有:中国抗癌协会 | 技术支持:北方网 | 联系我们
津ICP备09011441号