概述

　　肺癌死亡率高居恶性肿瘤首位。近年来随着免疫、靶向治疗的发展和放疗技术的创新，肺癌的基础和临床研究成为肿瘤治疗进展最快的领域之一。分子靶向研究集中于常见突变靶点治疗药物耐药后选择、最佳排兵布阵、最佳“组合拳”的探索，近年来更多的新靶点完成了从“可靶向”到“可药疗”的跨越，涌现了一批针对少见突变的靶向药物；免疫治疗集中于更精细化的分层，不断增加新的适应征；手术、放疗与内科治疗的结合越来越紧密和有机。精准医学、整合医学的科学性和价值在肺癌的诊疗中得到了淋漓尽致的体现，疗效数据不断被刷新。更多的中国研究登上国际舞台，改变着肿瘤诊疗的临床实践。未来在发展原研药物、提高临床试验等方面还有着很大的进步空间。

　　1. 围手术期新辅助/辅助免疫治疗的研究方向

　　无论是新辅助还是辅助免疫治疗，与传统治疗相比都初步看到了可喜的结果，但是仍存在许多有待回答的问题。

　　（1）新辅助免疫的最佳时长？目前新辅助免疫治疗临床研究的术前用药周期不一致，在2～4个周期不等，这主要是基于围手术期化疗的标准治疗为3～4周期的规定，新辅助免疫治疗研究把术后化疗全部前移至术前，以达到最佳的肿瘤退缩及肿瘤抗原暴露。原发肿瘤抗原的暴露会极大增强肿瘤特异性T细胞反应的程度和持续时间。但到底最佳的治疗时长是多少，目前还需要进一步证实。

　　（2）新辅助免疫治疗对手术的潜在影响同样值得关注。在CheckMate 159、LCMC3、NEOSTAR、CheckMate 816等研究中发现，新辅助免疫治疗后未延迟实施手术，尽管部分医生判定手术难度存在一定程度的提升，但各项研究均未显示围术期并发症有显著增加。同样这个问题也需要更多的研究来证实。

　　（3）新辅助免疫治疗临床研究如何选择研究终点？近期疗效评估终点如pCR、MPR、无事件生存时间（EFS）是否可以作为替代研究终点，还是要看它们对于OS的转化，如果仅仅停留在术后的短期获益是不足以颠覆现有治疗模式。

　　（4）辅助免疫治疗的优势人群在哪里？从IMpower010亚组分析结果中可看出，获益最高的人群还是PD-L1高表达的人群。在晚期肺癌患者也同样观察到了类似的现象，在未来，我们更多要去探索如何前瞻性观察哪些人群能够从免疫辅助治疗中得到获益。

　　2.GGO型肺癌的分子机制研究将影响治疗策略

　　越来越高的检出率使肺部磨玻璃结节成为当前肺癌外科研究的重点和热点。多项研究已初步证实不论是基因组进化、免疫微环境还是肿瘤代谢水平，GGN均呈现出与浸润性腺癌显著不同的分子生物学特点，为其惰性进展及良好预后提供了分子层面的多维度解释。值得注意的是，GGN是一类异质性极强的疾病，在普遍惰性的GGN中仍有部分结节具有快速进展的恶性潜能，对于GGN肿瘤进化特点的进一步探索将有助于我们寻找区分不同生长潜能GGN的手段方法，以制定个性化治疗方案。然而当前多数研究均基于手术切除标本，仅能反应肿瘤某些特定发展阶段的分子特征，而在疾病进展过程中对单一病灶的纵向活检又难以实现，因此未来可以尝试基于纵向连续CT扫描的影像组学特征，对不同进展模式的GGN进行分子层面的对比。

　　此外，采用更前沿的分析方法，如高分辨率的单细胞转录组结合含有空间位置信息的空间转录组技术，有利于进一步精确阐释GGN型肺癌肿瘤细胞与免疫微环境的相互作用，从机制上GGN型肺癌的发生发展过程的分子特点，从而改进目前完全依赖临床经验制定的治疗策略。

　　3.循环肿瘤DNA检测MRD模式下的干预性研究

　　来自欧洲人群和北美人群的两项研究均显示，基于外周血循环肿瘤DNA监测术后微小病灶残余（MRD）的存在与肿瘤复发存在显著关系。通过高敏感性的ctDNA监测MRD，可以准确区分术后复发的高危和低危人群。2019年中国学者发表了亚洲第一项应用ctDNA监测肺癌术后MRD的研究（DYNAMIC），通过围手术期多时间点的动态ctDNA分析，精准评估了ctDNA围手术期动态变化及术后监测策略。

　　近年来越来越多的研究显示，术后MRD检测有助于判断复发高风险和辅助治疗获益患者人群。但仍面临诸多问题，如MRD检测的标准化、MRD技术和算法的优化、以及MRD的应用时机等。另外，MRD阳性对于不同辅助治疗方案获益的预测效能不同，如何基于MRD更加精细化的指导辅助治疗方案的选择，尚需要联合其它标志物开展相应的研究。

　　近两年来，基于MRD检测的干预性临床研究也已经在肺癌领域全面铺开，这些研究给肺癌的术后监测提供了崭新的模式，有望早期筛选出需要辅助治疗的术后复发高危人群，改变目前完全基于影像学的术后随访策略。

　　4.抗体偶联药物的探索

　　抗体偶联药物（ADCs）是将细胞毒性药物连接到单克隆抗体上，使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。ADCs多集中在实体瘤领域，多为成熟靶点，结合了化疗和精准疗法的优点。

　　目前有一系列针对Her-2、DLL3、TROP-2以及CD56等靶点的ADCs有较好的应用前景，比如针对Her-2的DS-8201在经治HER2突变晚期NSCLC的II期临床研究（DESTINY-Lung01）显示，客观缓解率为54.9%，中位生存期为17.8月。针对DLL3靶点的Rova-T有较大的不良反应，如何优化并设计更好的可作用于SCLC的ADCs以提高其疗效及安全性，有待进一步探索与研究。除此以外，ADCs联合免疫治疗的探索也将是未来一段时间内的重要研究方向。目前ADCs部分靶点赛道已经较为拥挤，产品上市就将面临较为残酷的竞争格局。

　　5.晚期肺癌靶向新药及克服耐药

　　自2003年第一款肺癌靶向药物吉非替尼开始用于临床以来，FDA已经批准了10个肺癌驱动基因靶点的抑制剂，中国学者在EGFR、ALK、MET等靶点也开展了多个原创性研究，这些研究显示靶向药物给肺癌带来显著的疗效，但还存在诸多问题亟待解决，包括已经上市的部分靶向药物的疗效欠佳，譬如KRAS靶向药物AMG510的mPFS仅有6.8个月；还有部分靶点尚未研发出有效的靶向药物，比如非G12C位点突变的KRAS突变。

　　因此，探索新的可药化靶点是未来的一个重点，譬如针对EGFR 20ins开发的新一代TKI和针对HER2的抗体偶联药物（ADCs）的开发等等。同时对已经上市的药物，如何克服耐药以及解决耐药后的治疗策略也是一个重要的研究方向，譬如目前三代EGFR TKI耐药后治疗尚未有重要的临床突破，亟需开发新的治疗策略克服耐药。

　　6.小细胞肺癌研究热点

　　由于SCLC分子机制复杂，异质性明显，肿瘤微环境特征尚未明晰，探索SCLC分子分型、分子机制，选择高效的治疗策略，探索获益人群，研发新型治疗药物是目前研究的热点方向。SCLC超过一半的患者为免疫“冷”肿瘤，通过免疫联合策略活化免疫效应细胞，改善免疫抑制微环境可能是更好的治疗策略，目前针对TIGIT、LAG3、TIM3等免疫新靶点的新药的研究正在进行中。此外，双特异性抗体AMG757（靶向DLL3和CD3），靶向DLL3的CAR-T-AMG119，三特异性抗体HPN328（靶向DLL3，CD3和白蛋白）在SCLC领域也在进行探索。

　　此外，人们正在尝试将免疫治疗的应用时机前移至局限期SCLC，ADRIATIC研究、ML41257研究、SHR-1316-III-302研究、MK7339-013/KEYLYNK-013研究和NRG-LU005研究等其他免疫治疗在局限期SCLC中的研究结果值得期待。除了免疫治疗外，化疗新药如鲁比卡丁联合用药策略、伊立替康脂质体等新型化疗药物，PARP抑制剂、ATR抑制剂、WEE1抑制剂也是SCLC新药研究领域的热点方向。

　　另外，探索SCLC的分子机制、分子亚型、耐药机制也是未来SCLC治疗的重大突破点，基于机制研究的治疗策略优化和新药研发将改变SCLC的治疗格局。

　　7.放疗在肺癌综合治疗中将发挥更大的作用

　　近年来，影像学和计算机科学的进步让放疗技术本身取得了长足的进步。在此背景上，放疗有望在晚期肺癌综合治疗中发挥更大的作用。一方面，合并寡转移状态的晚期肺癌患者，可以从精准、低毒、高效的放疗中获得生存期的延长；另一方面，对于合并脑转移的晚期肺癌患者，立体定向技术配合有效的全身治疗药物，可以显著提高脑部病灶的局部控制，同时有望延长患者的生存。

　　最后，放射治疗，尤其是大分割放疗，是免疫治疗潜在的增敏剂。在未来的几年内，放疗应用于晚期肺癌的姑息性治疗，会逐步积累循证医学证据，并有望获得广泛推广。

　　此外，随着一系列放化疗联合免疫治疗的III期临床试验长期安全性和疗效数据的公布，放疗在III期非小细胞肺癌人群中的使用策略有望得到系统性的优化。针对“边界可切除”（可切除性判断存在争议的患者）的III期非小细胞肺癌，手术和放疗作为两大具有根治潜能的局部治疗手段，在免疫治疗时代，势必又将迎来若干个重磅的头对头比较的III期随机对照临床试验。

　　总结

　　尽管受到疫情的影响，2021年的肺癌研究并未停滞。从早期肺癌的分子特点和围手术期的新辅助/辅助治疗，到局部晚期放疗的价值，再到晚期免疫和靶向新药的治疗进展，各项研究成果在不断加速改变我们对于肺癌的认知和处理策略。特别可喜的是，我们看到国人在此领域建树颇丰，逐渐扮演越来越重要的角色，期待未来看到更多中国人的原创成果。

　　【主编】

　　王 俊    北京大学人民医院

　　【副主编】

　　王长利    天津医科大学肿瘤医院

　　陆 舜    上海交通大学附属胸科医院

　　程 颖    吉林省肿瘤医院

　　马胜林    浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院

　　王 洁    中国医学科学院肿瘤医院

　　毛伟敏    浙江省肿瘤医院

　　杨学宁    广东省人民医院/广东省肺癌研究所

　　【编委】（按姓氏拼音排序）

　　陈克终    北京大学人民医院

　　廖日强    广东省人民医院

　　柳菁菁    吉林省肿瘤医院

　　卢红阳    浙江省肿瘤医院

　　王志杰    中国医学科学院肿瘤医院

　　燕 翔    解放军总医院

　　虞永峰    上海市胸科医院

　　岳东升    天津市肿瘤医院

　　朱正飞    复旦大学附属肿瘤医院

　　【审稿专家】

　　杨 帆    北京大学人民医院