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《中国恶性肿瘤学科发展报告(2021)》——肺癌研究进展篇
2022-06-29 08:42  稿源:中国抗癌协会

  概述

  肺癌死亡率高居恶性肿瘤首位。近年来随着免疫、靶向治疗的发展和放疗技术的创新,肺癌的基础和临床研究成为肿瘤治疗进展最快的领域之一。分子靶向研究集中于常见突变靶点治疗药物耐药后选择、最佳排兵布阵、最佳“组合拳”的探索,近年来更多的新靶点完成了从“可靶向”到“可药疗”的跨越,涌现了一批针对少见突变的靶向药物;免疫治疗集中于更精细化的分层,不断增加新的适应征;手术、放疗与内科治疗的结合越来越紧密和有机。精准医学、整合医学的科学性和价值在肺癌的诊疗中得到了淋漓尽致的体现,疗效数据不断被刷新。更多的中国研究登上国际舞台,改变着肿瘤诊疗的临床实践。未来在发展原研药物、提高临床试验等方面还有着很大的进步空间。

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  1.极早期磨玻璃型肺癌分子机制的揭示[1]

  西方学者对于极早期肺癌的处理策略相对保守,对呈磨玻璃样(GGN)表现的极早期肺癌分子特点的研究尚不透彻。而这类病变对东亚人群更加常见,因此机制研究亟待完善。

  北京大学人民医院王俊院士团队前瞻性地对一组肺结节队列通过多组学检测,同时结合影像学三维重构技术,进行了GGN的基因组及免疫微环境特征分析。研究结果显示与实性肺癌相比,GGN型肺癌肿瘤负荷低,释放更少的肿瘤相关新抗原,无法被免疫细胞识别,且存在较少的免疫逃逸,处于“免疫平衡”阶段。随着实性成分的逐渐增加,更多基因突变的累积,更多新抗原的产生和释放,被免疫系统识别的可能性也随之增加;同时随着HLALOH等更多的免疫逃逸事件的发生,ctDNA逐渐释放入血。当上述积累效应达到一定程度时,打破平衡,免疫系统与肿瘤的关系进入“免疫逃逸”阶段,肿瘤细胞开始快速生长。研究从多个维度揭示了磨玻璃肺结节惰性生长的分子机制,为此类患者的诊治提供了重要的参考。

  2.早期EGFR突变型NSCLC的术后分层模型[2]

  多个随机对照研究显示:与辅助化疗相比,完全切除后、有EGFR敏感突变的II-IIIA期(N1-N2)非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受一代TKIs辅助靶向治疗能延长无疾病生存期。然而,仍有约19-40%的患者使用辅助靶向治疗后出现复发/转移;而晚期EGFR突变肺癌的研究显示合并基因变异可能影响TKIs的疗效。

  在此背景下,广东省人民医院吴一龙教授团队通过对ADJUVANT/CTONG1104临床研究中的171个肿瘤组织进行422个癌症相关基因二代测序,在EGFR突变背景下发现5个预测辅助治疗疗效的关键基因(TP53外显子4/5错义突变、RB1变异以及NKX2-1、CDK4和MYC扩增)。该团队据此构建的MINERVA评分模型(Multi-gene INdex to Evaluate the Relative benefit of Various Adjuvant therapies)能将EGFR突变患者进一步分为3类(辅助靶向优选人群Highly TKI-Preferable、辅助靶向推荐人群TKI-Preferable和辅助化疗优先推荐人群Chemotherapy-Preferable groups)。另外,这种分类方法也在CTONG1103和临床实践中得到验证。此研究显示,MINERVA评分模型能对R0切除的EGFR突变型NSCLC患者进行分层,并为未来的个性化辅助治疗提供更加精确的指导。

  3.pIIIA(N2)期NSCLC术后放疗的三期RCT公布[3]

  近20年来,学术界对术后辅助放疗在完全切除的pIIIA(N2)期NSCLC中的临床价值一直争议不断:NCDB、SEER等大样本人群数据与来自世界各国的众多回顾性研究以及小规模前瞻性临床试验对于术后辅助放疗能否延长pIIIA(N2)期NSCLC生存期的研究结果存在很大的不一致性;然而,全球范围内缺乏一个设计严谨、质量过硬的III期随机对照临床试验(RCT)来检验术后辅助放疗在该人群中的生存获益。2021年,国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院的赫捷院士、王绿化教授主持的PORT-C研究以及欧洲研究者牵头的LUNG-ART研究,先后发布最终的研究结果,填补了该领域的学术空白,而且两者结论相似,互为映证。

  PORT-C研究一共入组了394名受试者,相比于对照组,术后辅助放疗显著提高了无局部复发生存率(p=0.03),却未能显著提高患者的3年无疾病进展生存率(p=0.10)、中位无疾病进展生存期(mPFS)(p=0.20)以及中位总生存期(OS)(p=0.93)。不过,根据阳性淋巴结数和阳性淋巴结比例界定的高危患者中,术后辅助放疗显著延长了中位无疾病进展生存期(p=0.04),为未来筛选术后辅助放疗的适应人群提供了重要的线索。

  4.肺癌靶向辅助治疗最长生存期公布[4]

  II-IIIA期NSCLC患者术后标准辅助化疗后中位总生存时间为35.0个月-58.9个月。近年来,在EGFR突变NSCLC患者中,辅助靶向治疗减少复发的获益已经获得多项重要研究的支持,然而总生存数据非常有限。

  ADJUVANT-CTONG1104研究共纳入了222例已手术切除的II-IIIA期(N1-N2)EGFR突变NSCLC患者。患者1:1随机分组,每日服用一次吉非替尼,持续24个月;或接受标准辅助治疗(长春瑞滨+顺铂,VP方案)3个月(每21天为1个周期,共4个周期)。此次更新的最终中位随访时间为80.0个月。结果显示,相较于标准辅助化疗,早期EGFR突变NSCLC患者接受吉非替尼辅助治疗降低复发死亡风险44%,尽管这一优势最终未能转化为明显的总生存期差异,但吉非替尼辅助治疗的患者中位总生存期长达75.5个月,强调了靶向治疗作为早期NSCLC辅助治疗的重要性。

  5.EGFR-TKI耐药后的非鳞非小细胞肺癌治疗新选择[5]

  EGFR突变晚期非小细胞肺癌经一、二代酪氨酸激酶抑制剂治疗耐药后再次活检T790M突变阴性或三代TKI治疗失败的患者,其后续治疗主要为含铂双药化疗,但中位无进展生存期仅4~5月。陆舜教授在2021年12月举办的ESMO Asia会议上口头报告了信迪利单抗联合贝伐单抗及化疗治疗EGFR TKIs耐药后的非鳞非小细胞肺癌的III期临床研究(ORIENT-31)的中期分析结果。

  该研究将444例EGFR TKIs治疗失败的晚期或转移性非鳞NSCLC分为3组,A组为信迪利单抗联合贝伐单抗和含铂双药化疗,B组为信迪利单抗联合化疗,C组仅使用化疗,A组较C组PFS显著延长(6.9月vs. 4.3月,P<0.0001),客观缓解率(ORR)显著提高(43.9% vs. 25.2%,P<0.0001),但中位缓解持续时间(DoR)无显著差异(8.3月vs. 7.0月)。A组仅有抗血管生成相关不良事件的发生率略升高,但总体不良事件发生率无明显差异,耐受性较好。该研究表明,无论患者年龄、性别、基线脑转移状态或EGFR-TKIs经治线数如何,免疫联合方案均优于两药化疗。

  6.首个从中国走向世界的MET抑制剂[6]

  赛沃替尼是一种强效且高选择性的口服小分子MET抑制剂。它是中国本土药企自主研发的创新药,是国内首个上市的MET外显子14跳跃突变新药。这意味着在MET靶点上,中国和国际同步有了first-in-class药物。2021年陆舜教授牵头的一项开放标签的II期注册研究在《柳叶刀-呼吸病学》上公布数据。研究在中国32家医院开展,共有70例具有MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者入组接受赛沃替尼治疗。

  中位随访17.6个月的数据显示:在肿瘤可评估的61例患者中,客观缓解率为49.2%,疾病控制率(DCR)为93.4%,中位响应时间为1.4个月,DoR为8.3个月,无论病理亚型和既往治疗如何,都观察到了相似的肿瘤缓解,而且具有良好的安全性。

  7.小细胞肺癌研究进展[7]

  抗血管生成类靶向药物是SCLC新药研究的热点,小分子多靶点抗血管药物安罗替尼对比安慰剂用于三线及以上治疗SCLC的ALTER1202研究证实安罗替尼将 SCLC 患者的 PFS 延长了3.4个月(4.1个月vs 0.7个月),疾病进展风险降低了81%。OS 亦有显著获益,安罗替尼组为7.3个月,安慰剂组为4.9个月,HR =0.53。事后分析提示,伴有胸腔积液的SCLC患者接受安罗替尼有显著的PFS获益(2.8个月 vs 0.7个月,HR= 0.10,95% CI: 0.03–0.28,P < 0.001),伴有肝转移的患者也同样可以从安罗替尼的治疗中获得PFS获益(1.51个月vs 0.71个月,HR= 0.365, 95% CI: 0.17–0.78,P= 0.0064);对于既往接受过胸部放疗的患者,接受安罗替尼治疗有疾病控制率(73.9% vs. 9.1%, P<0.001)、PFS(5.49 vs. 0.69 months,P<0.001)和OS(9.49 vs. 4.90 months,P=0.039)的显著获益。

  免疫治疗也是目前SCLC新药研究的热点,除了国外的PD-L1抑制剂以外,我国自主研发的免疫检查点抑制剂联合化疗在广泛期SCLC一线治疗领域也有不俗的表现,人源化PD-L1抑制剂SHR1316联合化疗的SHR-1316-III-301研究结果显示可以显著延长患者OS,2022年1月NMPA受理了SHR-1316的上市许可申请。

  8.EGFR突变中国晚期NSCLC一线治疗的策略优化[8]

  EGFR与VEGF有良好协同作用,既往研究显示对VEGF和EGFR的双重抑制可显著改善EGFR突变NSCLC患者的无进展生存。广东省人民医院吴一龙教授团队首次在中国EGFR突变NSCLC患者中开展了ARTEMIS-CTONG 1509这一开放标签、随机对照的多中心Ⅲ期临床试验,旨在验证未经治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者中双重抑制VEGF和EGFR的疗效与安全性。

  研究入组来自全国14家中心、确认EGFR突变阳性(外显子19缺失或外显子21 L858R突变)且既往未接受过化疗的局部晚期、转移或复发的非鳞NSCLC患者,共纳入311例患者,按1:1随机纳入A+T组(N = 154)与厄洛替尼单药组(N = 157),直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、研究结束或患者自愿退出。结果显示:与厄洛替尼单药治疗相比,A+T方案显著延长无进展生存,两组mPFS(ITT,IRC)分别为17.9个月和11.2个月(HR = 0.55,95% CI 0.41 ~ 0.73,P < 0.001),疾病进展风险显著降低45%。研究者评估PFS结果与独立评审结果一致。亚组分析也显示,21外显子L858R点突变患者和脑转移患者能够从A+T方案治疗中得到更多获益。

  9.脑部放疗用于EGFR突变晚期NSCLC的策略优化[9, 10]

  为了摸索脑部放疗用于EGFR突变NSCLC脑转移患者的最佳时机、放疗技术和适应人群,国内外的学者开展了系列研究。

  重庆医科大学附属第二医院的杨镇州教授、MD安德森癌症中心的廖仲星教授以及俄亥俄州立大学瓦克斯纳医学中心的David P. Carbone一起主持了一项III期随机对照临床试验,对比了全脑放疗联合厄洛替尼和单纯全脑放疗用于晚期非小细胞肺癌脑转移的疗效和安全性。

  该研究入组了224名受试者,其中220名接受了治疗,包括109名EGFR突变的患者;结果显示:不管是全体人群还是EGFR突变人群,全脑放疗联合厄洛替尼治疗,相比单纯的全脑放疗,均无颅内无进展生存期(iPFS)、PFS和OS上的差异——该研究提示,厄洛替尼联合全脑放疗,并不能显著提高疗效。另一方面,复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授和上海市胸科医院的余雯教授,通过多中心回顾性研究,分析了脑部放疗用于第三代EGFR抑制剂(奥希替尼)治疗的晚期EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者的临床价值和生存获益。

  结果发现:对于需要全脑放疗的多发脑转移患者,奥希替尼耐药前接受脑部放疗并未能延长患者的PFS(p=0.45)和OS(p=0.11);而对于能接受立体定向放疗的脑部寡转移患者,奥希替尼耐药前积极的脑部放疗显著延长患者的PFS(p=0.033)和OS(p=0.026)。该研究为脑部放疗用于晚期EGFR突变非小细胞肺癌脑转移的最佳时机探索、放疗技术选择和适应人群筛选,提供了重要的思路。

  10.国内首款三代EGFR-TKI获批晚期肺癌一线适应症[11]

  2021美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上陆舜教授公布了III期AENEAS研究的结果,数据显示:与对照组相比,阿美替尼治疗组的mPFS为19.3个月。作为目前为止注册研究中单药治疗PFS最长的EGFR-TKI,阿美替尼证实了其在一线非小细胞肺癌的疗效。该研究同时提示,阿美替尼对EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者具有良好的疾病控制作用,疾病进展风险下降了62%(HR = 0.38, 95% Cl:0.24-0.60)。

  凭借AENEAS研究的疗效数据,2021年12月阿美替尼正式获国家药品监督管理局(NMPA)批准用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21(L858R)置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗,为中国患者提供了更多的治疗选择。

  【主编】

  王 俊    北京大学人民医院

  【副主编】

  王长利    天津医科大学肿瘤医院

  陆 舜    上海交通大学附属胸科医院

  程 颖    吉林省肿瘤医院

  马胜林    浙江大学医学院附属杭州市肿瘤医院

  王 洁    中国医学科学院肿瘤医院

  毛伟敏    浙江省肿瘤医院

  杨学宁    广东省人民医院/广东省肺癌研究所

  【编委】(按姓氏拼音排序)

  陈克终    北京大学人民医院

  廖日强    广东省人民医院

  柳菁菁    吉林省肿瘤医院

  卢红阳    浙江省肿瘤医院

  王志杰    中国医学科学院肿瘤医院

  燕 翔     解放军总医院

  虞永峰    上海市胸科医院

  岳东升    天津市肿瘤医院

  朱正飞    复旦大学附属肿瘤医院

  【审稿专家】

  杨 帆    北京大学人民医院

  参考文献

[1]CHEN K, BAI J, REUBEN A, et al. Multiomics Analysis Reveals Distinct Immunogenomic Features of Lung Cancer with Ground-Glass Opacity [J]. American journal of respiratory and critical care medicine, 2021, 204(10): 1180-92.

[2]LIU S Y, BAO H, WANG Q, et al. Genomic signatures define three subtypes of EGFR-mutant stage II-III non-small-cell lung cancer with distinct adjuvant therapy outcomes [J]. Nature communications, 2021, 12(1): 6450.

[3]HUI Z, MEN Y, HU C, et al. Effect of Postoperative Radiotherapy for Patients With pIIIA-N2 Non-Small Cell Lung Cancer After Complete Resection and Adjuvant Chemotherapy: The Phase 3 PORT-C Randomized Clinical Trial [J]. JAMA oncology, 2021, 7(8): 1178-85.

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[6]LU S, FANG J, LI X, et al. Once-daily savolitinib in Chinese patients with pulmonary sarcomatoid carcinomas and other non-small-cell lung cancers harbouring MET exon 14 skipping alterations: a multicentre, single-arm, open-label, phase 2 study [J]. The Lancet Respiratory medicine, 2021, 9(10): 1154-64.

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[10]YU F, NI J, ZENG W, et al. Clinical Value of Upfront Cranial Radiation Therapy in Osimertinib-Treated Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer With Brain Metastases [J]. International journal of radiation oncology, biology, physics, 2021, 111(3): 804-15.

[11]   S, L., AENEAS: Randomized Phase III Trial of Aumolertinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with locally advanced or metastatic NSCLC and EGFR exon 19 del or L858R mutation, in ASCO. 2021.

 

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