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关于伦理论理-之四:可切除实体肿瘤应慎用新辅助 观点的调查结果统计与分析报告
2021-10-08 09:56  稿源:医学伦理学专业委员会

  “可切除实体肿瘤应慎用新辅助”观点的调查结果统计与分析报告

  目前我国抗肿瘤药物研发处于快速发展阶段,新的治疗手段进一步延长了肿瘤患者的生存期,恶性肿瘤呈现慢病化趋势,这使得肿瘤患者对于药物的安全性、治疗体验和生存质量,以及肿瘤受试者在临床试验中的体验都有了更高的期望。中国抗癌协会医学伦理学专业委员会秉承办会宗旨,在抗癌新药物新疗法大量涌现的新时期,始终致力于中国肿瘤患者治疗利益的保护工作,引领本专委会专家以及相关领域同仁积极寻求能使患者获得最大临床受益的同时又能面对最小风险的诊疗方案。

  2021年9月,中国抗癌协会医学伦理学专委会官方APP“伦理论理”栏目发表的“可切除实体肿瘤应慎用新辅助”文章得到广大临床研究领域人士的高度关注,同时也有专家提出了各自不同的观点。为此,医学伦理学专委会在委员范围内组织了一次问卷调查,收集整理了主要意见观点,如下:

  一、文章笔者观点:“可切除实体肿瘤应慎用新辅助”

  1. 药物用于新辅助治疗是否具有潜在价值,应有充分的作用机制方面的研究数据支持。在肿瘤相关的“诊治指南”中(如NCCN指南),可切除的恶性肿瘤,手术治疗绝大多数是首选,只极少数情况有例外,如视网膜母细胞瘤,为保留眼球保存视力,在局部早期可综合采用化疗和局部治疗(激光或冷冻)。

  2. 新辅助治疗,应在可切除但存在其它特殊情况不宜或不愿手术的少量患者中探索获得初步临床证据后,审慎地逐步增加例数或扩大试验范围,不宜动辄上马大量例数的“可切除”患者的临床试验或真实世界研究,更不可轻易在临床推广应用。

  3. 有些新辅助治疗的终点指标,为术后的病理缓解率,一般来说,治疗越猛,病理缓解率越好,但术前新辅助不是越猛越好,越猛越可能导致严重的不良反应,从而越可能延误甚至丧失手术机会。另外,病理缓解率只是“中间结果”,恶性肿瘤的预后评价,最终还是要看OS或PFS”;

  4. 某些设计,试验组:新辅助化疗+免疫治疗→手术,对照组:新辅助化疗→手术,在这类“加载设计”中,一些尚有争议的新辅助化疗竟理所当然地成了“基础治疗”;更为严重的是,在缺乏足够的临床研究证据的情况下,一些新辅助治疗被推向临床应用,甚至被纳入“诊治指南”,可能损害更多患者的利益并造成医疗安全问题。

  编者按:

  国际人用药品注册技术协调会(ICH)在2020年 11 月通过了以患者为核心的药物研发(patient focused drug development,PFDD)议题文件。中国国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA-CDE)2021年7月发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则(征求意见稿)》,文件指出“从确定研发方向,到开展临床试验,都应贯彻以临床需求为导向的理念,开展以患者为核心的药物研发,从而实现新药研发的根本价值——解决临床需求,实现患者获益的最大化!”

  药物研发应以患者需求为核心,以临床价值为导向已经成为普遍共识。我们当下面临的新的严肃问题是:什么是真正的(或优先的)患者需求?什么是最大的临床价值?

  二、调研专家不同观点:“虽然可以切除,但仍应进行新辅助治疗,以提升治疗效果”

  1. 新辅助治疗的定义即为针对可切除肿瘤,术前或放疗前进行的治疗(放疗前的化疗严格上称为诱导治疗),是常用的肿瘤综合治疗手段;

  2. 以免疫新辅助临床研究为例,NSCLC、食管癌、乳腺癌、尿路上皮癌,胃癌等的新辅助全身治疗都是经过临床研究验证并明确写入国内外指南的标准疗法,而且针对上述癌种晚期患者的免疫治疗已经取得巨大突破,在标准新辅助综合治疗基础上进行加载设计在伦理角度是可以接受的。

  3. 从药物机制上来看,science、nature medicine、CCR等国际顶级杂志均有相关综述表明:早期肿瘤患者较晚期患者细胞免疫抑制因素更少,新辅助免疫治疗更能够增强T细胞功能,更有可能取得潜在远期疗效。

  4. 截至2020年底,全球有超过400项免疫新辅助治疗临床试验开展,并取得突破,FDA于2021年批准PD-1单抗Pembrolizumab联合化疗作为新辅助治疗用于早期高危三阴性乳腺癌,是全球获批的第一项免疫新辅助疗法。

  编者按:

  国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会发布《非小细胞肺癌新辅助治疗疗效病理评估专家共识》(中华病理学杂志 2021 年 9 月第 50 卷第 9 期)。文章指出:

  1. 新辅助治疗的主要优势在于减轻手术前肿瘤负荷,清除血液内的肿瘤细胞,达到减少术后复发和降低转移的目的,进而改善患者预后。

  2. RECIST评分与病理学评估结果存在不一致性,主要表现为部分经RECIST评分为进展或稳定的病例,而经病理学评估为部分缓解甚至完全缓解,这为疗效和预后判断带来困难。

  3. 依据新辅助化疗后手术标本的组织病理学改变进行治疗反应评估已被证实可以有效预测患者生存期。由于治疗机制不同,多项研究发现以大量免疫细胞浸润为主的肿瘤消退是新辅助免疫治疗后的组织学特征,也提示免疫治疗亟需建立有别于传统化疗的病理学评估新标准。

  4. 对于新辅助治疗后非小细胞肺癌的手术切除标本尚缺乏较为完善可行的从大体到显微镜下的评估方法。本共识旨在对新辅助治疗后非小细胞肺癌标本的取材、病理评估及病理诊断报告书写提出规范,为临床进一步治疗和预后预测提供可靠依据。

  《非小细胞肺癌新辅助治疗疗效病理评估专家共识》的发表给我们很多有益的启示:1.新辅助治疗的疗效评估有自身的特点和要求;2.免疫治疗因机制不同导致疗效评估标准不同;3.新辅助治疗后手术标本取材的特殊性。

  编者认为,只有建立了可靠的疗效评估标准才能准确还原新辅助治疗的临床价值。“科学可靠的疗效评价方法与标准”是实体肿瘤新辅助治疗“继往(评估老疗法)”与“开来(开发新疗法)”的关键因素之一。

  三、调研小结

  中国抗癌协会医学伦理学专委会委员57名,参与投票36名,投票率63%。支持笔者观点的委员占47.22%,建议先开展临床研究的委员占41.67%,持反对意见的委员占8.33%。

  委员们在投票的同时都纷纷表达了自己的观点,如“针对不同的病种,存在不同的结局,建议在可控范围内开展小样本的试验研究”、“在具备良好疗效和安全性数据的情况下也可以进行相关临床探索。”“已有充分证据证明新辅助治疗显著改善预后的,应该积极先新辅助治疗,不宜盲目首选手术”“先进行多学科诊疗即MDT”……。深入分析委员们的具体意见后发现专家们的核心观念并不矛盾,只是由于各自专业知识背景不同、相关信息的掌握程度不同,导致对该论题的理解有差异。

  中国国家药品监督管理局药品审评中心(NMPA-CDE)发布的《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》中的相关表述“3.增加早期或晚期用药  某药已显示了用于某一肿瘤晚期治疗的安全有效性,申请增加该肿瘤早期治疗应进行临床研究以证明其安全有效性。例如某药物被批准用于治疗晚期乳腺癌,那么,申请增加乳腺癌的辅助治疗也应以充分良好对照的临床研究作为其支持依据。”

  经充分调研肿瘤内、外科专家、药学专家、伦理审查专家等各方意见,结合细分瘤肿专家共识,特别是国际国内权威机构发布的相关指导原则,应能较充分展现如下一致观点:

  1.  新辅助治疗应用前景广阔,先进的内科治疗会逐渐从挽救治疗到二线治疗再过渡到一线治疗,最终进入辅助和新辅助领域;

  2.  现在存在的问题主要是由于试验设计水平不高、样本量不足、观察时间不充分等原因,导致还不能最终确认生存获益的提高?对受益人群的分布还不清楚?

  3.  肺癌已是精准治疗获益的范例,但仍然有过度新辅助的质疑,而很多癌种内科治疗疗效有限,机制不明,更应该慎重。因此,笔者强调的所谓“慎用”,不是不能用,而是有证据后才推广使用。循证过程中,应循序渐进开展临床试验。

  4.  本次讨论的最大意义就在于提醒广大肿瘤防治研究者,注意将“努力提高患者预后和探索肿瘤机制的科学严谨临床研究”与“随意新辅助治疗的试验”进行区分。

  四、结语

  正如困难的临床诊疗问题需要依靠多学科合作寻找解决方案,临床研究中困难的医学伦理学问题同样有必要引入多学科讨论,甚至需要引入包括受试患者在内的临床研究各相关方参与意见。本专委会将继续关注肿瘤诊疗相关热点话题,引导大家多思考其中可能影响受试者权益和安全的问题。

  中国抗癌协会医学伦理学专业委员会  编辑整理

  执笔人:蘭軒馨韻

  原文链接:https://wap.cacakp.com/appnews/detail/id/5381

 

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