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陆舜教授:ASCO非小细胞肺癌领域研究盘点!靶向、免疫治疗各领半壁江山!
2020-06-11 04:22  稿源:肺癌专业委员会

  2020年ASCO(美国临床肿瘤协会)年会于5月29日-31日线上举办,公布了众多研究的新进展。为了让我国医生第一时间了解到此次ASCO年会上非小细胞肺癌(NSCLC)领域的新理念、新知识,中国抗癌协会(CACA)联合医学界传媒,共同发起“CACA专家带你看ASCO”线上活动,本次邀请到上海交通大学附属胸科医院、上海市肺部肿瘤临床医学中心主任,中国抗癌协会理事、肺癌专业委员会主任委员陆舜教授来分析晚期NSCLC最新进展。

  医学界:ASCO大会上,EGFR靶向治疗新方案层出不穷,请您给我们分析一下EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的重点研究?

  陆舜教授:我们知道,第三代EGFR-TKI(酪氨酸激酶抑制剂)奥希替尼已经成为EGFR突变晚期NSCLC患者的标准治疗,今年ASCO大会上也报道了EGFR靶向联合治疗的新数据,其中就包括一项美国哈佛大学附属丹娜法伯癌症研究院(Dana-Farber Cancer Institute)三代EGFR-TKI奥希替尼联合一代EGFR-TKI吉非替尼的小样本II期研究。

  该研究的目的是希望通过一代+三代EGFR-TKI的联合使用,来克服EGFR T790M和C797S的耐药问题。联合方案并没有明显增加毒性,患者耐受性良好。此外,奥希替尼+吉非替尼的客观缓解率(ORR)较高,达到了88.9%。结果证实,TKI双药联合方案是可行的,但是联合方案的疗效是否优于TKI单药,我们还需要进一步的III期随机对照研究来证实。 

  另一项数据是日本报道的NEJ026研究结果。这是一代EGFR-TKI厄洛替尼+VEGF抑制剂贝伐珠单抗(Avastin联合TKI)的“A+T”研究。几年前,NEJ026公布了无进展生存期(PFS)的结果,证实了相比单药TKI,厄洛替尼+贝伐珠单抗可以延长中位PFS。今年大会上公布了该研究的总生存期(OS)的结果。相比TKI单药,厄洛替尼+贝伐珠单抗的中位OS并没有明显的改善(50.7 vs 46.2个月,P=0.973)。不过在EGFR 21外显子突变的患者亚组中,EGFR-TKI联合VEGF抑制剂的效果相对更好。

  医学界:我国学者的EGFR-TKI联合放疗的SINDAS研究(摘要号9508)入选了口头报告,请问您如何评价该研究?  

  陆舜教授:这是由四川省肿瘤医院牵头的中国多家中心参与的一项III期研究。该研究结果入选了今年ASCO大会的口头报道。这项研究的重点在于针对出现寡转移的EGFR突变晚期NSCLC患者,评估了EGFR-TKI联合局部治疗(即放疗)与TKI单药的治疗效果。结果显示,TKI联合放疗治疗后的中位PFS得到显著性延长,相比TKI单药组为20.2 vs 12.5个月(P<0.001)。

  这项研究结果具有临床意义,意味着对于寡转移的EGFR突变患者,局部治疗联合TKI可以带来更多的获益,并且没有明显增加患者的毒副反应。

  医学界:ASCO大会公布了两项重磅的EGFR突变辅助治疗III期研究——ADAURA及国内的CTONG1104研究。请问您认为这两项研究对EGFR术后辅助会带来哪些影响?   

  陆舜教授:毫无疑问,今年ASCO大会肺癌领域最亮眼的研究就是ADAURA研究,被纳入了LBA(Late Breaking Abstract),数据公开后引起了全球轰动。我们中心也参与了这项研究。这项III期研究在进行过程中,由于试验组的获益过于明显,独立数据监控委员会(Independent Data Monitoring Committee)提出提前终止研究。

  ADAURA研究主要评估EGFR突变II-IIIA期NSCLC患者在术后辅助化疗结束后,随机分为口服奥希替尼组或安慰剂组进行对比。对于I期患者,可以在术后直接入组服用奥希替尼或安慰剂。结果显示,相比安慰剂组,奥希替尼组无病生存(DFS)的风险比(HR)出现非常明显的下降,HR值只有0.17,降低了83%的疾病进展或死亡风险。从DFS曲线图来看,两组在早期就已经明显分开。该项研究有望改变EGFR突变患者在手术后的标准治疗模式。 

  另一项研究是吴一龙教授团队的CTONG1104研究。该研究在既往已经公布了EGFR-TKI辅助治疗相比化疗可以带来DFS获益,今年ASCO更新了OS结果。我们看到两组的OS并没有显著性的差异。不过,从DFS结果来看,两组DFS曲线在较早时就已经出现分开,因此也提示EGFR-TKI在辅助治疗有一席之地。  

  医学界:在ALK方面,ALEX研究的5年OS率公布(摘要号9518)及Brigatinib治疗阿来替尼耐药后的数据报道(摘要号9537)引起了大家关注,能否请您介绍一下?  

  陆舜教授:ALEX研究在前几年就已经公布了研究结果。该III期研究的主要研究终点是阿来替尼vs克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的PFS。结果显示,第二代ALK-TKI阿来替尼组的研究者评估中位PFS达到了34.8个月,显著优于第一代ALK-TKI克唑替尼的14.7个月。今年ASCO大会上公布了5年OS率的数据。我们看到两组的5年OS率依然有显著性差异,OS曲线图明显分开。这意味着二代ALK-TKI比一代ALK-TKI确实可以给患者带来更长期的生存获益。  

  第二个是日本的J-ALTA II期研究,评估ALK阳性患者在阿来替尼治疗失败后使用二代ALK-TKI Brigatinib作为二线或三线治疗的疗效。部分入组的患者既往用过克唑替尼作为一线治疗。从这项单臂小样本的研究,我们看到Brigatinib在阿来替尼耐药后可以达到较好的解救作用,ORR达到了30%,中位PFS为7.3个月。该研究提示,两个二代ALK-TKI可以作为相互解救治疗。  

  医学界:除了EGFR/ALK,今年ASCO大会上还公布了肺癌MET靶点的新进展。您在ASCO年会上进行了中国原研MET抑制剂沃利替尼治疗MET14跳跃突变阳性NSCLC的壁报展示,请问该研究的设计、结果和对中国患者有何意义?  

  陆舜教授:这项研究是我代表整个研究组在今年ASCO上进行了壁报展示并入围了Poster Discussion,是一项中国原创MET抑制剂沃利替尼治疗MET 14跳跃突变肺肉瘤样癌(PSC)及其他类型NSCLC的II期临床研究。沃利替尼是由中国和记黄埔研发、阿斯利康全球销售的一款高度选择性口服MET抑制剂。该研究共入组了70例患者,在可评估疗效的患者中,IRC(独立评审中心)评估的ORR为49.2%,疾病控制率(DCR)为93.4%。与其他两个国外已获批的MET抑制剂(Capmatinib和Tepotinib)相比,疗效毫不逊色。

  大家知道对于MET靶点目前国内还没有针对性的药物获批,我很高兴地告诉大家沃利替尼已经向NMPA(国家药品监督管理局)提交了中国适应证上市申请,并且也已经获得NMPA受理。我们希望沃利替尼能够尽快获批,给中国患者带来福音。   

  值得关注的是,沃利替尼的该项研究纳入了较多的PSC患者(25/70),比例高达35.7%。这类患者的预后极差,目前使用化疗作为标准治疗,效果也不好。PSC患者出现MET 14+的比例较高,沃利替尼能够为这部分患者带来很好的生存结果。这是我们与其他两项MET抑制剂研究不同的地方,另外两项研究纳入的PSC患者比例非常低。即使在预后极差的这部分人群,沃利替尼依然展现出不错的疗效。

  对于疗效评价集中的其他NSCLC亚型患者,ORR为48.8%,DCR高达95.1%,中位PFS达到9.7个月。值得注意的是,其他NSCLC亚型患者中,经治患者的比例较高,占2/3(30/45),脑转移比例达31%(14/45),即使如此,沃利替尼对于其他NSCLC亚型患者也表现出了非常可观的疗效。  

  医学界:如您所述,沃利替尼的国内适应证申请近期获得了NMPA受理,一旦获批,请问对中国患者有哪些意义?  

  陆舜教授:目前,我们尚无针对MET靶点的靶向药物。沃利替尼适应证一旦获批后,中国MET 14跳突患者将会有标准治疗方案。MET 14跳突在晚期NSCLC的发生率占了2%-4%,而中国肺癌患者的基数庞大,因此适应证获批后可以为该类患者带来生存获益,并且该药为口服给药、安全性较好,药物上市后将能满足国内的临床需求,填补这方面的空白。

   

  医学界:对于驱动基因阴性的NSCLC,我们看到了PD-1单抗联合CTLA-4单抗的几项研究亮相大会,请问双免疫组合的疗效如何?适用人群有哪些?在未来NSCLC的治疗地位如何?  

  陆舜教授:今年在ASCO大会上报道了两个双免疫治疗晚期NSCLC的III期研究结果。其中一个是CheckMate-227 3年OS率的更新。在这次的报道中我们看到,无论是PD-L1≥1%或<1%,3年的OS率约为33%。这意味着,驱动基因阴性的晚期NSCLC患者在使用了双免疫(纳武利尤单抗+伊匹木单抗)治疗后有1/3的患者活过了3年,是个非常了不起的进步。由于CheckMate-227研究的设计中主要研究终点是PD-L1≥1%患者的OS,因此美国药品监督管理局(FDA)获批的双免疫适应证是用于PD-L1≥1%的患者。  

  另一项研究是我代表中国参与的CheckMate-9LA III期研究。这项研究使用了2个周期的短程化疗联合双免疫对比常规化疗,一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC。该研究的主要研究终点为评估所有患者的OS,无视PD-L1表达的状态。从结果中,我们看到双免疫+2周期化疗与常规化疗的OS曲线明显分开。根据这个结果,美国FDA也在ASCO会议期间批准了该适应证。四药联合(双免疫+两周期含铂双药化疗)的方案一线治疗晚期NSCLC,无论患者PD-L1为阴性或阳性,都能带来生存获益。目前,我们正在等待中国NMPA对CheckMate-227和9LA两项研究的评审意见。

  医学界:请问ASCO大会上有哪些引人注目的NSCLC新药研究?您认为未来新药研发的方向有哪些?   

  陆舜教授:我认为,大家感兴趣的可能是免疫治疗靶点,除了PD-1/PD-L1及CTLA-4之外,是否有新的治疗靶点,或是有无新型免疫药物。毫无疑问,TIGIT是今年比较亮眼的靶点。在一项II期研究中,将TIGIT抑制剂Tiragolumab联合阿替利珠单抗(PD-L1单抗)对比阿替利珠单抗一线治疗EGFR/ALK阴性、PD-L1阳性晚期NSCLC患者。从结果中,我们看到免疫联合组可以带来显著的ORR获益,因此TIGIT可能是今后大家比较关注的免疫热门靶点。我了解到,国内药企也已经开发了该位点的药物,在未来两年,TIGIT抑制剂联合PD-L1抑制剂的组合会非常多。我希望能在这个免疫新靶点中找到更多的联合治疗方式。

   

  医学界:最后,针对今年ASCO大会的进展,请您简单总结一下非小细胞肺癌的今后发展方向会有哪些?  

  陆舜教授:在靶向治疗方面,随着精准医疗的落实,越来越多新靶点的发现及针对新靶点的药物研发是主要的发展方向。此外,靶向治疗逐渐也在往联合治疗去发展,在EGFR治疗中已经有一些成熟的联合方案,对于EGFR以外的靶点,比如MET抑制剂也在进行联合治疗的研究。未来,靶向联合治疗可能是一种发展趋势。

  在免疫治疗中,我们看到为了能够让更多的患者从免疫治疗中获益,免疫药物也在进行联合治疗,比如免疫与化疗联合、免疫与免疫的联合等。我认为通过联合方案来扩大免疫治疗获益人群,是免疫发展的大趋势。

  另外,除了晚期患者外,新辅助及辅助治疗的探索在今年ASCO大会上也给我们带来不少亮点。

  以上是今年ASCO大会中整个NSCLC领域的新进展。

  专家简介

  陆舜教授

  主任医师,博士生导师,二级教授

  上海市领军人才,上海市优秀学术带头人,国家重点专项首席专家

  上海交通大学附属胸科医院,上海市肺部肿瘤临床医学中心主任

  中国抗癌协会理事,肺癌专业委员会主任委员

  中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

  希斯科基金会副理事长

  上海市医学会肿瘤学会主任委员

  国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编

 

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