2019年7月23日，由中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会鼻咽癌标志专家委员会主任委员、中南大学湘雅医院肖志强教授领衔的专家团队执笔撰写的《鼻咽癌标志物临床应用专家共识》（以下简称“共识”），正式在线发表于《中国癌症防治杂志》。这是国内权威发布的第一个鼻咽癌标志物相关共识。

　　本共识旨在提高鼻咽癌标志物临床应用的科学性、合理性和可操作性，推动相关标准与规范的建立，凝聚科研最新进展及临床意义，并服务于民生。

　　专家共识主要内容

　　1. 推出鼻咽癌标志物专家共识的意义

　　鼻咽癌是我国南方及东南沿海地区高发的头颈部恶性肿瘤，全世界约80%的鼻咽癌都发生在我国，严重威胁人民的生命健康。大部分鼻咽癌患者确诊时已处于中晚期，伴随颈部淋巴结和/或远处转移，转移和复发风险显著升高，死亡率急剧上升。因此，提高鼻咽癌的早期诊断和预后判断的水平是提高鼻咽癌整体治疗水平的有效途径。鼻咽癌标志物的开发、应用、评价和完善是实现上述目标的关键步骤。近年来，鼻咽癌特异性标志物的开发和应用取得了很大进展，为了提高鼻咽癌标志物临床应用的科学性、合理性和可操作性，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会鼻咽癌标志物专家委员会编写了本共识。

　　2. EBV是鼻咽癌重要标志物

　　EBV鼻咽癌标志物包括EBV DNA、EBV相关抗体、EBV编码的miRNA。

　　2.1 EBV DNA

　　基于实时荧光定量PCR技术的血浆EBV DNA检测是目前临床应用最广泛的基础鼻咽癌标志物。专家组认为：血浆EBV DNA筛查可以显著提高鼻咽癌的早诊率，从而相应地提高疗效，在鼻咽癌高发区，推荐将EBV DNA检测作为鼻咽癌早期筛查的常规项目；治疗前后血浆EBV DNA水平的变化可用于鼻咽癌疗效判断的依据；综合考虑治疗全程的血浆EBV DNA水平和TNM分期，可更加准确地判断预后，为肿瘤治疗后进展提供早期干预依据。

　　2.2 常见的EBV血清抗体标志物

　　常见的EBV血清抗体标志物包括EBV衣壳抗原IgM抗体、IgG抗体、IgA抗体，EBV早期抗原IgA抗体，EBV核抗原IgG抗体，Rta蛋白IgG抗体，Zta蛋白IgG抗体等。专家组认为：EBV血清相关的抗体标志物检测具有更好的特异性，但敏感性较低，漏诊风险较大，常与血浆EBV DNA联合应用；单独检测EBV血清相关的抗体标志物对鼻咽癌进行筛查及诊断尚存在不足，因此推荐EBV血清相关的抗体标志物联合检测，以提高该指标的灵敏度；临床上动态观察EBV血清相关的抗体标志物滴度变化，可间接推测鼻咽癌患者治疗敏感性及疗效，对鼻咽癌的预后评估具有一定的潜在价值。

　　2.3 EBV相关miRNA

　　EBV是首个发现可以编码miRNAs的病毒。迄今为止，已鉴定出25个EBV相关的 miRNA前体和由前体产生的48个miRNA成熟体，分别由BART(BamH I-A region rightward transcript)和BHRF1（BamH I fragment H right ward pen reading frame 1）编码。专家组认为：部分EBV编码的miR-BARTs有可能成为鼻咽癌新的诊断和预后判断标志物，但仍需大样本研究验证，并制定相关判定标准。

　　3. EBV病毒以外的标志物

　　3.1 Micro RNAs (miRNAs)

　　研究较多的鼻咽癌相关miRNA包括miR-93、miR-142-3p、miR-26a、miR-29c、miR-30e、miR-154-5p、miR-449b-5p、miR-140-5p、miR-34c-5p、miR-22、miR-572、miR-638、miR-1234、miR-9、miR-203、miR-23a。miRNAs分子标签的检测难度、灵敏性、特异性和准确性与EBV DNA检测相当，甚至更具优势。专家组认为：miRNAs分子标签有望成为新的鼻咽癌临床应用标志物。

　　3.2 组织蛋白质标志物

　　基于RKIP、14-3-3б、Maspin和GRP78等4个基因和TNM分期构建的积分风险预测模型可以有效判断鼻咽癌患者的放疗敏感性，且该积分风险模型是总生存和无疾病生存的独立预测因子，积分高的患者放疗敏感性低，预后差。专家组认为：组织蛋白质标志物在一定程度上弥补EBV病毒相关标志物的局限性，对提高鼻咽癌肿瘤标志物应用价值及效能具有重要作用。

　　3.3 甲基化标志物

　　目前鼻咽癌DNA甲基化也是研究的热点。专家组认为，甲基化标志物可用于鼻咽癌发病风险评估和早期诊断。但尚无鼻咽癌相关的市场化DNA甲基化标志物，可见这是亟待大力推进和解决的问题。为了便于独立重复和验证以及临床推广，基于甲基化的生物标志物测定方案应尽可能详尽，包括生物标志物的确切基因组位置细节；开发过程中的其他步骤，如选择和设计合适的分析，比较任何启动子甲基化标志物与EBV基因的检测的协同效应；甲基化检测方法的选择等。

　　3.4 PD-1/PD-L1

　　以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗成为鼻咽癌最新的治疗手段，但其单药有效率仅约为30%，因此亟需寻找免疫治疗的疗效预测指标。目前鼻咽癌组织高表达PD-L1对患者预后的影响并不明确，因此，PD-1/PD-L1作为免疫治疗疗效预测指标的价值值得进一步探讨。专家组建议PD-1/PD-L1用于免疫治疗疗效预测。

　　3.5 影像学相关标志物

　　基于MRI、PET/CT的影像参数分析、多维数据建模分析等研究结果显示，PET/CT新型显影剂68Ga DOTA-peptide、PET/CT参数IN、SUVmax、MTV等参数均与鼻咽癌诊断或预后存在显著的相关性，有作为诊断和预后判断标志物的潜能。同时，利用机器学习的方法，基于MRI数据建立的预测模型，对判断晚期鼻咽癌预后具有良好的效能。

　　4. 展望

　　随着研究的深入和技术的发展，血清EBV DNA及抗体等鼻咽癌传统标志物的效能和应用得到了扩展，同时miRNAs(含EBV编码的miRNA)、基因甲基化状态等候选鼻咽癌标志物亦被鉴定。总体而言，单个肿瘤标志物的应用存在敏感性欠缺、特异性不理想或检测方法不便于大范围推广等局限性。因此，科学地开展多指标联合应用，同时推进标志物检测技术的发展是提高现有鼻咽癌标志物临床应用效能的有效途径。对于已呈现出良好效能的新标志物，开展更大样本量的前瞻性研究和回顾性研究，进一步检测和修正其效能，是促进其临床转化应用的关键和必须步骤。另外，制定统一的检测技术标准和参考范围，是推进现有鼻咽癌肿瘤标志物更大范围和规范化应用的关键。

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