乳腺癌同步放化疗可获得更好的疾病局部控制 |
2012-03-12 09:39 稿源：《医师报》 |
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2011年9月23~27日，美丽的瑞典斯德哥尔摩迎来了2011年欧洲多学科肿瘤大会（EMCC），在2009年9月21~24日德国柏林举行的欧洲肿瘤内科学会-欧洲癌症大会（ESMO-ECCO）联合会议取得成功的基础上，这一届联合会议改名为欧洲多学科肿瘤大会（European multidisciplinary cancer congress），即第16届ECCO年会、第36届ESMO年会、第30届欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）联合会议，并有ESSO、EACR、EONS和SIOPE等学会共同打造。 这次大会整合了基础和转化医学研究、肿瘤外科、放疗、内科等多学科参与，无疑是欧洲肿瘤界最高水准的多学科参与肿瘤界学术盛会，也是欧洲唯一涵盖了肿瘤治疗所有学科和领域的大会，两年一届的盛会，可谓万众期待。来自全球范围内15000余名肿瘤学学者参会，在强调多学科联合的基础上强调每个学科的角色和参与度。会上公布了大量可能改变临床实践的Ⅲ期临床试验结果，包括基底细胞癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌等一系列肿瘤的此前从未公布过的Ⅲ期临床试验结果在会上发布。正如大会主席Michael Baumann教授所指出的，肿瘤治疗的临床实践是多学科参与的过程，应该说欧洲未接受多学科治疗的肿瘤患者已为数不多了，大部分时候肿瘤治疗是多学科团队一起完成的。
乳腺癌同步放化疗可获得更好的疾病局部控制一般乳腺癌患者手术后，首选接受化疗，其次选择放疗，而英国研究者Fernando等报告的一项关于放疗和化疗顺序的大样本研究（SECRAB试验）表明，同步放化疗可获得更好的疾病局部控制。（摘要号2BA）研究入组2296例患者，比较了在完成化疗后给予放疗（序贯放化疗），以及同步放化疗（60%的患者在化疗第2~3周期之间给予3个周期的放疗：40?Gy/15 fr；其他一些患者给予4个或5个周期更长时间的放疗：45?Gy/20 fr或50?Gy/25fr，持续至下一周期化疗）的差异。结果显示，中位随访8.8年，仅41例同步放化疗组患者局部复发，而63例序贯放化疗组患者复发，5年LRR为2.8% vs. 5.1%（HR=0.65，P=0.03），所有治疗（不同放化疗方案）和所有生物学亚型（例如分期、淋巴结状态）的乳腺癌均显示类似获益。两组OS和DFS无显著差异。同步放化疗组急性皮肤毒性反应发生率较高（24% vs. 15%，P<0.001)，但程度适中，且在4周内可愈。同步放化疗组中等/严重的毛细血管扩张也有增加（2.5% vs. 1.3%，P=0.05）。
研究者认为，该试验结果可改变临床实践。同步放化疗意味着，当患者完成最后一个周期的化疗时，就已经完成整个治疗。还指出，结果的改善的同时并未增加增加成本，患者所接受的治疗没有改变，而只是治疗的时机发生改变。然而，尽管试验表明，与序贯放化疗的患者相比，同步放化疗患者的局部复发显著减少，但两组OS无显著差异。因此，密歇根大学综合癌症中心Pierce对于该研究结果改变临床实践仍持有怀疑态度。她指出，也许经过长期随访可显示出生存优势，那么该研究结果绝对可改变临床实践。如果可确定可特别受益的患者亚组，那么也可能改变临床实践。但时机仍未成熟。她建议，应与患者沟通，告知同步放化疗带来的减少局部复发的获益，但同时也增加了急性皮肤毒性反应。 Fernando表示，对于CMF方案或蒽环类/ CMF化疗时间表治疗乳腺癌患者，临床实践需要审核，对于正在接受紫杉类、蒽环类和CMF方案的患者，该研究结果提示可能获益。但该研究结果不能推广到其他化疗方案。Fernando还指出，CMF方案很少在美国应用，最近的一项调查显示，大多数乳腺癌患者给予了蒽环类和紫杉类单药或联合应用。
经治ER阳性HER2阴性的乳腺癌依维莫司联合依西美坦治疗可减少乳腺癌复发美国研究者Baselga等报告的一项双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（BOLERO-2试验）表明，对于来曲唑或阿那曲唑耐药的绝经后难治性晚期乳腺癌患者，mTOR抑制剂依维莫司联合依西美坦治疗可改善患者DFS，对ER阳性HER2阴性的乳腺癌患者可显著降低57%的疾病进展风险。Baselga认为，该研究结果为内分泌治疗过的乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择。（摘要号9LBA）在Ⅱ期临床研究中，依维莫司显示单药或联合内分泌治疗ER阳性晚期乳腺癌患者有效。研究旨在进一步探索依维莫司+依西美坦治疗来曲唑或阿那曲唑治疗耐药的经治ER阳性HER2阴性的乳腺癌患者的疗效。研究入组724例患者，中位年龄62岁，随机以2:1的比例分为依维莫司组（10 mg/天）和安慰剂组，所有患者均给予依西美坦25 mg/天。主要研究终点为PFS，次要研究终点为总生存、有效率和安全性。 BOLERO-2研究曾在今年2月中期分析后中止，中期分析结果显示，与依西美坦单药组相比，依维莫司+依西美坦组PFS显著延长（6.9个月vs. 2.8个月，HR=0.43，95%CI 0.35~0.54，P<0.0001）。此次报告的DFS分析结果显示，联合组DFS也显著延长（10.6个月vs. 4.1个月，HR=0.36，95%CI 0.27~0.47，P<0.0001）。
研究未公布OS数据，但报告共83例死亡，安慰剂组死亡率较高（13% vs. 10%），研究者指出，这些OS数据是初步的，OS分析结果将于后期公布。联合组ORR显著较高（9.5% vs. 0.4%，P<0.0001），CBR显著较高，但研究者表示，这些数据仍有待完善。 Baselga指出，未来的分析结果还将显示，对本组患者骨代谢的积极影响，依维莫司可能扭转与芳香化酶抑制剂相关的骨代谢的干扰。 安全性方面，联合组较安慰剂组3~4级不良反应较多，包括口腔炎（8% vs.1%）、贫血（5% vs.<1%）、呼吸困难（4% vs.1%）、高血糖（4% vs.<1%）、疲劳（3% vs.1%）、肺炎（3% vs.0%）。 Baselga表示，除外与依维莫司相关的副作用，联合组患者生活质量不较安慰剂（AI单药）组差。他补充说，有可能是因为mTOR抑制的类效应，因其能激活雌激素受体的转录，这可减轻抗激素治疗。
HER2阳性转移性乳腺癌 T-DM1显示良好治疗前景 美国研究者Hurvitz等报告的一项Ⅱ期临床研究表明，与曲妥珠单抗联合多西他赛标准治疗相比，一种新型单克隆抗体T-DM1（或曲妥珠单抗- DM1）治疗HER2阳性转移性乳腺癌，可延长患者无病生存，可降低约40%的疾病进展风险（P=0.035）。（摘要号5001） T-DM1是曲妥珠单抗与微管聚合抑制剂天然物质DM1的结合物。T-DM1可以通过曲妥珠单抗与肿瘤细胞表面的HER2受体结合，导致受体的内化，从而使得生物毒素DM1进入肿瘤细胞，增强对肿瘤细胞的杀伤。研究入组137例未经化疗或靶向治疗的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者，随机分为T-DM1治疗组（3.6 mg/kg）或标准治疗组（曲妥珠单抗6 mg/kg，多西他赛75 mg/m2或100 mg/m2）。主要研究终点为PFS。结果显示，与标准治疗组相比，T-DM1治疗组PFS显著较长（14.2个月vs. 9.2个月，HR=0.59，P=0.035）。两组客观有效率或临床获益率无显著差异，标准治疗组中位有效时间为9.5个月，而T-DM1治疗组尚未有中位有效时间，说明T-DM1治疗有效期持续更长。T-DM1治疗组中位治疗持续时间较长（10个月），多西他赛为5.5个月（主要原因为毒性反应），曲妥珠单抗单药为8.1个月。
与标准治疗组相比，T-DM1治疗组毒性反应发生率明显较低（46.4% vs. 89.4%），标准治疗组有较多的患者因毒性反应而中止治疗（28.8% vs. 7.2%）。标准治疗组有较多的中性粒细胞减少（60.6% vs. 5.8%）、脱发（66.7% vs. 4.3%）、腹泻（45.5% vs.15.9%）和肿胀（43.9% vs. 10.1%）。而T-DM1治疗组有较多的血小板减少（30.4% vs.6.1%）和天门冬氨酸转氨酶（AST）增加（39.1% vs.6.1%）。研究者指出 ，虽然研究结果提示T-DM1治疗的良好前景，但仍需Ⅲ期临床研究的证实，EMILIA和MARIANNE研究有望在明天春天公布试验结果。 Hurvitz表示，抗体+化疗的治疗策略并非新鲜，但这种治疗策略显示良好疗效尚属首次。此外，T-DM1治疗较当前很多其他种类的化疗疗效更优，maytansine研发成功后不久即因为其毒性而被搁置。而现在这种有效药物有望用于临床治疗，因为T-DM1具有高度靶向性。年老乳腺癌患者预后差可能源于治疗不足老年乳腺癌患者较年轻患者面临较高的死亡风险。希腊研究者Markopoulos等报告的一项研究表明，对于老年乳腺癌患者的治疗越来越缩手缩脚。（摘要号 5015）
研究者指出,老年患者较少接受放射治疗，而化疗也随着年龄的增加急剧下降。因此，对老年患者的治疗不足用于解释年龄特异性乳腺癌的预后较差似乎颇有道理。 中位随访5.1年，多变量分析显示，乳腺癌相关的死亡率较高与增龄相关（P<0.001）（用Cox比例风险模型计算生存）。同时，Fine 和Gray 回归模型分析显示，乳腺癌的死亡率较高与增龄相关（P <0.001）。欧洲癌症组织（ECCO）主席Baumann指出，老年患者往往被视为不适合采用最先进的癌症治疗，最近的许多研究表明，这不是年龄本身的问题，健康状态才是预测一个个体是否很好地耐受治疗的重要因素。他指出，欧洲老年患者的人数正在增加，许多患者体格良好且非常适合标准癌症治疗。不论年龄大小，教育以及对预测和支持性措施的详细研究是确保所有癌症患者接受循证的最佳个体化治疗的关键。研究对他莫昔芬与依西美坦辅助治疗的多国试验（TEAM试验）的绝经后早期乳腺癌患者的死亡率进行了评估。 TEAM试验入组9766例HR阳性患者，随机分组，给予依西美坦25 mg/d，共5年；或者给予他莫昔芬20 mg/d日，2.5~3年，然后再给予依西美坦25 mg/d，2~2.5年。50%的患者为淋巴结阴性，68%接受放射治疗，36%接受化疗。结果显示，两组DFS率和OS率无显著差异，这表明，依西美坦单药或与他莫昔芬的序贯治疗对HR阳性的绝经后患者都有效。（Lancet. 2011，377：321）本研究按所有患者确诊时的年龄分组（年龄<65岁，65~74岁，≥75岁），并使用2种不同的的方法计算生存率。
对该项为期5.1年的试验分析显示，虽然老年患者的其他死因风险比乳腺癌要高得多，但死于乳腺癌的风险也随着年龄增长而增加。其他死因从最年轻组的1%增加至最年老组的14%，但最重要的发现是，疾病特异性死亡率也从5%增加至9%，在最年老组增加9倍。研究者探讨了该年龄组疾病特异性死亡率较高的可能原因。Markopoulos指出，年轻和老年患者的人口学特征无明显差异，但老年患者的肿瘤往往较大。老年患者行乳房切除术的可能性高，但较少接受放疗。最重要的发现是，该组患者化疗应用率较低。47%~48%的患者存在淋巴结阳性，但仅5%的患者接受化疗。因此，乳腺癌治疗不足可能是老年患者疾病特异性死亡率较低的适当解释。Markopoulos表示，在这种情况下，认为老年乳腺癌患者的预后相对较差是一种错误观念。数据表明，老年患者的最佳和个性化治疗需要同时考虑生物年龄和预期寿命。法国古斯塔夫-鲁西研究所Delogue表示，另一个重要因素在于，该年龄组乳腺癌患者的合并症与治疗可能相互影响，需开展前瞻性研究加以评估。 AZURE研究亚组分析绝经后乳腺癌患者唑来膦酸治疗获益显著英国研究者Robert Coleman报告的AZURE研究亚组分析显示，化疗加入唑来膦酸可显著降低复发风险并显著改善总生存，复发和死亡风险均降低25%。（摘要号5019）
AZURE研究结果最初在2010年圣安东尼奥乳腺癌会议上进行过报告，曾引起过激烈讨论。研究最终结果9月25日刚刚在线发表于《新英格兰医学杂志》，结论为不支持唑来膦酸常规用于乳腺癌辅助治疗。研究全研究组人群中结果为阴性，而绝经后患者亚组中，结果为阳性。当前Coleman报告的是绝经后亚组（1101/3360例）的分析结果，显示唑来膦酸有显著获益，随访5年，唑来膦酸组的无浸润性乳腺癌生存率显著高于对照组（78.2% vs. 71.0%，HR=0.75，P=0.02），总生存率也显著较高（84.6% vs. 78.7%，HR=0.74，P=0.004）。这种获益与肿瘤分期、淋巴结状态、ER状态等无关。唑来膦酸治疗有明显的降低骨外复发的效应，可能是切断了“潜伏”在骨髓的肿瘤细胞，使其不能成熟并播散到其他器官。但与会研究者认为，单凭这样一个亚组分析结果不足以就此改变临床实践，大家对该研究结果持不同态度。Coleman认为，目前已经有医生对绝经后乳腺癌患者应用唑来膦酸，主要是应用其抗骨质疏松作用，但该药的确有抗肿瘤效应，未必不是一举两得。大会主席Baumann教授指出，解读所谓“阴性结果”的研究非常重要，所谓阴性结果只是未达到预期的研究终点，其实可以给出非常重要的信息，对临床前研究也是很好的反馈，也可以为我们探讨新的研究和新的临床诊疗策略提供重要帮助。
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