福建省抗癌协会、福建省肿瘤医院 潘建基教授

　　1 放射治疗

　　1.1 常规分割放射治疗

　　20世纪80年代，国外开始采用面颈联合照射野，鼻咽和上颈淋巴结引流区均照射在面颈野中。射线选择4-6MV-X线或钴-60ү线，等中心照射，用低熔点铅挡块技术保护口腔脑干等部位。照射剂量65-70Gy(1.8-2.0Gy/次/天，5天/周)。为保护脊髓面颈联合野照射45Gy后缩野，上颈淋巴结引流区后部改用电子束照射。中下颈淋巴结引流区采用光子束和电子束相结合的切线野照射，并适当遮蔽保护喉和脊髓。如无淋巴结转移，一般给予45-50Gy/4.5-5周的预防剂量。如有转移淋巴结则补充照射15-20Gy/1.5-2周。面颈联合照射野技术是我国鼻咽癌放射治疗的标准方法，该治疗模式一直沿用至今。常规放射治疗T1-2期的局控率为80-90%，局部进展期肿瘤可以达到40-60%。中山大学肿瘤防治中心总结了1999年556例局部晚期初治鼻咽癌单纯放疗临床结果，5年总生存率为66.41%；福建肿瘤医院潘建基报道的1706例鼻咽癌5年生存率达到了67.6%；中科院肿瘤医院报道905例鼻咽癌5总生存率达76.1%.

　　1.2 非常规分割放射治疗

　　放射生物学的进展，使我们认识到常规分割放疗并不是鼻咽癌最佳放疗模式。超分割放疗因其对晚反应组织相对的“保护”作用，在同样晚反应组织损伤条件下，超分割可给予肿瘤更高的照射剂量；而加速放疗则通过缩短总疗程，尽可能地减少肿瘤细胞在治疗期间的加速再增殖。非常规分割照射方法自上世纪80年代始用于临床实践，临床常用的分割方式为：连续加速超分割放疗，分段加速超分割放疗，同期小野加量加速超分割放疗，后程加速超分割放疗，逐步增量加速超分割放疗等。各种非常规分割放疗模式在鼻咽癌病人中进行了较多的临床试验，虽然多数试验样本数不大而且为单中心项目，大致可以得到以下结论：两维模式下的后加速超分割放射和超分割放射较常规分割放射提高了头颈部肿瘤的局部控制率，欧洲报道头颈癌超分割放疗提高了10%局控率的治疗获益。但这一获益是以加重急性放射反应为代价，并有可能增加神经组织远期后遗症的发生。1993年2月香港TEO等进行了一项鼻咽癌Ⅲ期临床研究，比较常规分割与后加速超分割放射对鼻咽癌局部控制率的影响，该研究在1995年10月便终止了，原因是临床中发现后加速超分割放射组的颞叶损伤明显高于常规分割放射组。随着IMRT技术广泛应用并日趋成熟，通过IMRT技术减少正常组织的分次剂量，同时提高肿瘤靶区的分次剂量，最终达到提高大体肿瘤靶区区总放射总剂量、缩短总的放疗疗程的目的，正常组织得到有效的保护，因此非常规分割放射的研究愈来愈少。

　　1.3 调强适形放射治疗(IMRT)

　　进入21世纪，放射治疗技术已由二维发展到精确摆位、精确设计放疗计划、精确实施放疗的“三精”阶段，其代表性放疗新技术为三维适形放射治疗3D-CRT、调强适形放射治疗IMRT／图像引导下的调强适形放射治疗IGRT等精确放疗技术，这些技术使鼻咽癌的放疗疗效进一步提高。IMRT的概念早在20世纪50年代就由日本学者提出。它通过剂量调整，改变常规放疗等剂量线分布不均匀外凸的模式，使得等剂量分布在三维方向上高度适形不规则的肿瘤靶区，该技术允许同时对不同靶区给予不同梯度剂量进行照射，而靶区以外的正常组织器官照射剂量迅速降低。因此，IMRT技术既使肿瘤靶区获得比常规二维放疗更高的照射总剂量和分次剂量，又可以较好地保护肿瘤周围正常组织和器官。此外，IMRT缩短了治疗疗程时间，有助于减少肿瘤细胞再增殖，进而使疗效得到提高。美国同行于1995年将IMRT技术用于鼻咽癌的治疗，Sultanemz在1999年美国放疗年会(ASTRO)上首次介绍了鼻咽癌IMRT技术。2000年Ping Xia首次在美国红皮杂志报道了美国UCSF鼻咽癌IMRT的放射物理技术，显示IMRT比常规放疗明显改善局部晚期鼻咽癌靶区和周围敏感正常组织、器官的等剂量线分布。同年Suhanem报道了美国UCSF35例鼻咽癌应用IMRT的初步临床研究结果，IMRT明显提高鼻咽癌的局部和区域控制率和总生存率，两者均到达100%。2002年Lee等进行了更新报道，病例数扩增到67例，结果4年总生存率88%，局控率97%。该报道标志着鼻咽癌的IMRT技术已趋成熟，是鼻咽癌放疗史上里程碑的报道，成为鼻咽癌放疗技术从常规二维、三维适形放疗转向IMRT的分水岭。此后香港的Kam等报道了63例患者的香港经验，3年局部、区域控制率分别为92%和98%，3年总生存率90%。2006年Wolden报道纽约Memorial Sloan-Kettering74例患者鼻咽癌IMRT结果，T1/T2患者3年局部率达100%，3年总生存率83%。

　　国内最早是中科院肿瘤医院、中山大学肿瘤医院和四川省肿瘤医院于2001年开始鼻咽癌IMRT，福建省肿瘤医院、上海肿瘤医院、浙江肿瘤医院在2003年开展该技术，此后，各省肿瘤治疗中心陆续开展鼻咽癌IMRT技术。2006年国内报道了鼻咽癌IMRT的临床结果，潘建基报道了福建省肿瘤医院91例鼻咽癌IMRT的2年结果，局控率达到91%。2007年林少俊将福建省肿瘤医院的病例数扩增到230例，2年局控率达91.4%，2年总生存率94.6%。随后报道的鼻咽癌IMRT临床结果显示，鼻咽癌IMRT的局部控制率、区域控制率大多在90%以上，总生存率在80%以上，但无远处转移生存率仍不够理想，远处转移成为治疗失败的主要原因。

　　1.4 近距离放射治疗

　　国内鼻咽癌的近距离放射治疗1950年始于上海镭锭医院，先后使用镭管、镭模型进行近距离放射并获得较好疗效。由于镭施源器的金属性能欠佳和防护不安全性，上世纪八十年代停用了镭源。高剂量率近距离后装放疗机问世以来，192Ir为放射源的鼻咽癌近距离放疗也获得了很好的临床效果。福建省肿瘤医院进行了大量T1-2期鼻咽癌后程补充后装或各期别残留病灶后装追量治疗，要求肿瘤厚度小于1cm，使高剂量点在肿瘤靶体积内，肿瘤总剂量达70-86Gy，而靶区外的剂量下降梯度很快，取得了较好的效果。福建省肿瘤医院首创采用咽旁区插植近距离放射治疗技术对咽旁残留肿瘤推量照射，扩大了近距离治疗的适应症,局控率和生存率都明显提高,取得较好的临床治疗效果。而且当今的CT和MRI已经应用于指导施源器的置入和治疗计划设计等，从而实现治疗的个体化，是用于鼻咽癌局部残留和复发治疗的有效手段。

　　2 化疗

　　单纯放射治疗早期鼻咽癌获得了很好的疗效，但中晚期鼻咽癌的疗效仍差强人意。自从应用IMRT技术后，鼻咽癌局控率得到进一步提高，但远处转移成为局部晚期鼻咽癌治疗失败的主要原因。鼻咽癌细胞对化疗较敏感，因此，肿瘤学家试图联合化疗以提高中晚期鼻咽癌的疗效。联合化疗治疗中晚期鼻咽癌的理论基础是：消灭微转移灶以降低远处转移的危险性；化疗药物与放疗同时使用时，还具有放射增敏剂的作用，理论上可提高局控制率。根据化疗临床应用的时机和方法不同，可分为诱导化疗(应用于放射治疗前)、同期化疗(应用于放射治疗中)和辅助化疗(应用于放射治疗后)。目前的随机研究及德国、荷兰、美国及法国大宗病例Meta分析的结果大多认为，放化联合治疗对局部晚期鼻咽癌疗效的增益是肯定的，以同期放化疗的作用最为明确。其中法国最新的Meta分析显示，放化联合治疗局部晚期鼻咽癌可将5年总生存率提高6%，无瘤生存率提高10%，而且是同期放化疗疗效最佳。日本对本国17个医疗机构鼻咽癌患者的资料进行分析后认为，对于局部晚期者，含铂类方案同期放化疗的疗效最好，其他化疗方案(非铂类方案或非同期放化疗)其次，单纯放疗疗效最差。诱导化疗可有效提高局控率，同时有降低局部复发率和远处转移率的潜在优势；而同期放化疗可显著提高总生存率，并有降低远处转移率的可能；目前暂无证据显示辅助化疗的增益作用。关于序贯放化疗，同期放化疗后是否需要辅助化疗目前尚不明确，尽管INT0099和新加坡的同期放化疗临床研究应用了3个周期的辅助化疗，但是临床研究结果证实以DDP为主的无辅助化疗的同期放化疗也得到类似的获益，一项多中心的Ⅲ期临床研究正在进行中以探讨同期放化疗后辅助化疗的作用。由于在同期放化疗后近一半的病例不能完成后续的辅助化疗，而且荟萃分析结果显示单纯诱导化疗有助于提高局部控制率和降低远处转移率，故同期放化疗与诱导化疗结合可能优于与辅助化疗结合。Ⅱ期临床研究证实诱导化疗后再同期放化疗的依从性好，疗效较佳。但是这种策略是否优于单纯同期放化疗或同期放化疗联合辅助化疗目前难以定论，有待于Ⅲ期临床研究的验证。

　　3. 生物治疗：

　　近年来，随着临床高科技的发展，基于头颈部癌细胞学和分子生物学研究的深入，鼻咽癌的生物治疗也有了很大进展。生物治疗也可简单分为分子靶向治疗和免疫细胞治疗两大类，分子靶向治疗包括小分子化合物、单克隆抗体和基因药物治疗。

　　3.1. 靶向治疗

　　3.1.1表皮生长因子受体抑制剂

　　表皮生长因子受体(EGFR)在头颈部鳞癌中的表达高达88%--100%a。现在已知EGFR在肿瘤细胞的生长、修复和存活等方面具有极重要的作用。它的过度表达常预示病人预后差、转移快、对化疗药物抗拒、激素耐药、生存期较短等。Ang等对155例头颈部鳞癌患者研究报道，头颈部鳞癌在EGFR的表达上有很大差异性，与原发灶，淋巴结分期及患者已知的预后因素无关，同时发现EGFR低表达与生存率高，局部控制率高，无瘤生存时间长相关，而与远处转移无相关性。Chua等m对54例鼻咽癌患者研究发现，EGFR低表达与局部控制率高，无病生存时间长及远处转移率低相关。Eriksen等31分析了336例头颈部鳞癌患者，结论是EGFR低表达肿瘤经9周半的分段放射治疗局部控制率高，而常规放射治疗，加速放射治疗的局部控制率与EGFR低表达无相关性。Bentxen等141研究344例头颈部鳞癌患者，结论是EGFR高表达降低常规放射治疗控制率。西妥昔单抗(C225)已经获得FDA批准上市，是免疫球蛋白G1的人源化嵌合单克隆抗体，EGFR有高度亲和性，可以阻断生长因子EGF和TGF-a与受体EGFR的结合，这一竞争性结合的后果是使受体失活，阻断下游的信号传导通路，从而抑制了相关配体结合后的酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤生长。Bonner等报道了在局部进展期的头颈部鳞癌患者中，西妥昔单抗联合放疗与单独放疗比较的临床研究结果，表明西妥昔单抗联合放疗疗效明显优于单独放疗。西妥昔单抗联合放疗组与单独放疗组相比患者增加中位生存期近20个月，延长了肿瘤中位局控时间近10个月，减少了26%的死亡危险性及32%的局部复发，5年生存率增加13%。主要的毒副反应是痤疮样皮疹、恶心、呕吐等，并没有增加放射所致的毒性反应。同时在联合治疗组中，发现西妥昔单抗导致的皮疹的严重程度与生存率成正相关，预示着皮疹的发生是一个好的预后因素。Pfister等163报道了头颈部肿瘤中同期放化疗加用西妥昔单抗的初步研究,3年生存率76%,但是因为严重的毒副反应此研究不得不终止。目前RTOG已经开始了一个大规模的临床研究如H0522项目，在局部晚期头颈部鳞癌患者中，比较西妥昔单抗联合同期放化疗与单独同期放化疗的作用。

　　3.1.2血管生成抑制剂

　　目前的抑制血管生成的药物取得显著疗效的是贝伐单抗。它是抗血管内皮生长因子的人源化单克隆抗体，无论是单独使用或其它化疗药物联合使用，贝伐单抗可减少肿瘤血管生成。目前的临床研究结果显示，抗血管生成治疗与其他治疗手段联合应用才有可能取得较好疗效。除了与化疗联合使用，还有与放疗联用，已有研究表明，EGFR激活可上调血‘管内皮生长因子VEGl'的表达，后者与抗EGFR药物耐药有关。同时抑制EGFR和VEGFR可增加细胞凋亡，抑制细胞增殖，减少血管渗透性。2005年ASCO上Vakes报告了Tarceva联合贝伐单抗治疗复发或转移性头颈部肿瘤I期和II期研究结果。

　　3.2.免疫治疗

　　随着分子生物学的发展，鼻咽癌的免疫治疗近年有了较深入的研究。肿瘤疫苗、CTL过继性免疫治疗、细胞因子治疗等是当今研究的热点。

　　3.2.1 肿瘤疫苗

　　几乎在所有的鼻咽癌细胞中都存在EB病毒(EBV)DNA，并表达EBV抗原，而随细胞突变产生的肿瘤抗原，其免疫原性较弱或无免疫原性。已经证实EBV在NPC的发生中起病因学作用，与细胞的转化、增殖和去分化有关。因此，增强鼻咽癌肿瘤细胞抗原性是免疫治疗鼻咽癌的一条途径。EBV根据链结构的差异可分为A型和B型，A型较B型更能明显地转化淋巴细胞，大部分NPC中基本上为A型病毒感染。因此，降低A型病毒感染有可能降低鼻咽癌的发病率。已有报道用高聚金葡素配合治疗鼻咽癌，为调节和提高患者的免疫功能，制作新的抗鼻咽癌疫苗和抗鼻咽癌单抗是鼻咽癌免疫治疗研究的热点之一。

　　3.2.2 过继性免疫治疗

　　肿瘤过继免疫疗法是临床治疗恶性肿瘤的一种有效辅助方法。Rosenber率先使用LAK-CTL联合治疗晚期癌症。鼻咽癌患者的细胞免疫功能有不同程度的降低，细胞免疫功能愈差，病人预后越差。鼻咽癌细胞有一套免疫逃逸机制，特点是EB病毒的一些抗原表达下调，从而限制了特异CTLIS的能力。鼻咽癌细胞的抗原表达主要局限在EBNA1、LMPI和LMP2上，提高患者的LMPI和LMP2多肽的CTL反应性可能达到提高鼻咽癌患者的治疗疗效。有报道应用确定的CTL多肽或EB病毒的CTL抗原以诱发免疫反应或者回输在体外被激活的CTL细胞进行治疗。

　　3.2.3 细胞因子

　　细胞因子，具有抗增殖作用，各种体内外实验均发现可阻止病毒复制，且新的研究表明IFN还能抑制血管内皮细胞增植从而抑制血管生成而达到抗瘤作用。用IL2治疗鼻咽癌，可促进T细胞、B细胞、NK细胞等多种免疫效应细胞的增殖、分化和激活，同时诱导LAK细胞和激活肿瘤浸润性淋巴细胞，可加速肿瘤的消退，增强放射治疗效应。Jacobs等对局部晚期鼻咽癌综合治疗的分析结果显示，放射治疗联合IL综合治疗鼻咽癌，肿瘤消退率明显高于单纯使用放射治疗组，同时发生放疗反应率也明显低于单纯使用放疗组。

　　3.2.4 基因

　　DNA重组治疗技术的发展使依据肿瘤本身及发生机制而制定的基因治疗方案和临床应用成为肿瘤治疗的热点。鼻咽癌的遗传易感性可能是发病的一个重要因素，10%的鼻咽癌患者有癌家族史，而遗传易感性与抑瘤基因的缺失或灭活及错配修复基因有关。目前鼻咽癌主要的基因治疗方法有p53基因疗法，bax基因疗法及EB病毒相关的BHRF1反义寡核苷酸基因，LMPl基因疗法等。抑癌基因p53是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因.由11个外显子和10个内含子组成，表达产物为p53蛋白，分子量为53000Da，对细胞的生长和分化起重要调节作用，在许多肿瘤发病过程中起着重要作用，p53基因突变与肿瘤发生、演变及预后有关恻。鼻咽癌患者p53基因的突变率报道不一，国外报道p53基因的突变率一般很低，国内有作者报道对23例鼻咽癌标本p53基因第7、8外显子的突变进行检测，第8外显了的突变率高达65.2%。尽管如此，p53蛋白在鼻咽癌组织中的过量表达仍提示p53突变在鼻咽癌发病过程中起一定的作用。陈传本等用重组人p53腺病毒注射配合放疗治疗鼻咽癌，Ⅱ期试验结果显示较单纯放疗者比较有较好疗效，治疗8周，放射剂量仅达70Gy时，联合鼻治疗组肿瘤完全消退率高达75%，显著高于单纯放疗组l5%的肿瘤完全消退率。