哈尔滨血液病肿瘤研究所 程梅 赵雪飞 马军

    2010年6月4~8日，第46届ASCO年会在美国芝加哥McComrmick 会议中心召开，全球共有3万多学者参加这次国际上最大的临床肿瘤盛会，其中血液学的专家学者近4000人。大会收到造血系统恶性肿瘤（HM）方面的论文274篇，主要涉及白血病病因学分析、发病机制探讨和分子靶向治疗等方面。HM是血液系统的常见病和多发病，主要包括急性髓细胞白血病（AML），急、慢性淋巴细胞白血病（ALL，CLL）、多发性骨髓瘤（MM）、骨髓异常综合征（MDS）、骨髓增殖性疾病（MPD），霍奇金和非霍奇金淋巴瘤（HL，NHL）等。本文仅就本届大会有关白血病方面的主要内容进行综述，供国内学者参考。

APL已成为可以治愈的恶性肿瘤
    急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种罕见的急性髓系白血病亚型，但由于中国学者发现了全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）两种靶向治疗药物，APL已成为可治愈的恶性肿瘤。化疗、ATRA和ATO是治疗APL最有效的药物。近年来的临床试验将有助于评价或重新评价在诱导、巩固和维持治疗中选择何种方案。
    用阿糖胞苷和柔红霉素常规诱导化疗，约70%的APL患者获得完全缓解（CR），5年无病生存率为35%~45%。在第一次北美白血病试验中，采用这种化疗方案治疗的患者有67%获得CR。已有报道表明，单独使用蒽环类药物化疗和联合化疗诱导CR一样有效。
    用ATRA的联合诱导和（或）维持治疗显著改善了APL的治疗和预后。添加ATO的治疗方案可进一步提高治疗疗效。
初步评估
    如果根据临床表现和对外周血（和骨髓穿刺）的检查结果，强烈怀疑APL，应立即开始治疗。早期死亡（ED）主要是出血性并发症，必须快速给予ATRA（每天45 mg/m2）和支持治疗，输血小板悬液以维持血小板数至少达到30×109/L和冷沉淀纤维蛋白原保持纤维蛋白原水平大于100 mg/dl。应当密切关注血小板计数和凝血试验，尤其是在治疗初期。骨髓抽吸活检应进行形态学，免疫表型，遗传学检查。细胞遗传学和/或分子诊断确认是强制性的，因为类似的临床症状，形态学和免疫表型可以出现在其他AML的亚型。APL中和ATRA和ATO活性取决于白血病细胞中PML-RARα融合基因的存在。
    遗传学确诊可通过核型分析完成（虽然这可能会很慢）；荧光原位杂交可更加快速；RT-PCR检测PML-RARα，通常被认为是金标准，但在很多医院，检测结果可能会延迟；在美国PML抗体试验尚未被广泛应用。这些检测的的优点和缺点在最近的欧洲白血病网进行了公布。
    根据白细胞和血小板数建立危险度分级是重要的。这个模型来确定预后群体的无病生存（DFS）或无复发生存，但这些风险群体往往用来评估其他终点，包括ED、EFS和OS。目前，白细胞计数是一个最重要的预后因素，用来指导初始治疗以及缓解后治疗。
新诊断患者的诱导治疗
    目前初诊APL患者的标准诱导治疗是ATRA加蒽环类联合伴有或不伴有阿糖胞苷，这种联合治疗可达90%或更高。一系列的临床试验已证实了ATRA联合化疗的疗效。对于低危或中危患者（WBC≤10×109/L），ATRA通常治疗开始前要改善凝血功能障碍，化疗前1至2天开始使用。对于高危患者（WBC>10×109/L），ATRA和化疗应同时开始，因为ATRA能升高白细胞，反过来，可能会增加凝血障碍的可能性和APL分化综合征。
    阿糖胞苷和选择蒽环类药物对诱导治疗APL的作用仍然有争议。目前的数据表明，诱导治疗添加阿糖胞苷改善治疗效果，但改善可能仅限于高危患者。没有前瞻性的临床试验直接比较两种蒽环类药物，去甲氧柔红霉素和柔红霉素对APL的治疗。另外一个没有答案的问题是，ATO在新诊断APL患者的诱导治疗中的作用。Ⅱ期临床试验显示，ATO单独、与ATRA联合、与ATRA和吉妥珠单抗（GO）联合，均是安全有效的。
    诱导治疗APL的两个独有的并发症是治疗相关的白细胞增多综合症和APL分化综合征。ATRA或ATO治疗可能发生白细胞增多综合症，白细胞增多综合症往往发生在M3V 的APL患者。白细胞增多综合症者应立即停用ATRA治疗；予ATO减剂量治疗的患者，加GO或加羟基脲化疗。禁忌白细胞去除术，因其可加重凝血障碍和较高的ED率。
    APL分化综合征的体征和症状包括呼吸困难、发烧、水肿、肺浸润、胸腔或心包积液；因此，往往很难从感染或肺出血区别有限的高白细胞计数的患者。如果诊断怀疑是APL分化综合征，应立即开始静脉注射地塞米松10 mg bid，直至这些体征和症状消退。治疗后经常迅速发生反应，若没有反应，则应怀疑其他病因，原发感染或出血。除重症患者可继续应用减剂量的ATRA和ATO；症状和体征消退后可重新使用ATRA和/或ATO。应注意复发，复发的病例并不少见，应重新使用地塞米松治疗。没有对照研究支持预防性使用类固醇，虽然其已被建议用于高白细胞计数的患者。
蒽环类为基础的巩固治疗
    巩固治疗最常见的方法包括两个或三个周期的蒽环类为基础的治疗方案，往往与ATRA联合1~2周。对阿糖胞苷的作用和蒽环类药物的选择仍不清楚。现有数据表明，加用阿糖胞苷可使患者受益，特别是高危患者。没有研究比较蒽环类药物在巩固治疗阶段的作用。
    最近北美白血病组织APL的临床试验（C9710研究），入组成人初诊APL患者，随机分组给予两个疗程柔红霉素加ATRA巩固治疗或两个疗程ATO巩固治疗后用相同的ATRA和柔红霉素巩固治疗。添加两个疗程ATO的结果改善了EFS、DFS和OS，附加毒性较小。所有危险级别患者（低/中和高）从添加ATO的巩固治疗中受益，ATO巩固治疗否定了高白细胞对DFS的预后意义。ATO巩固治疗的患者罕见复发。治疗失败的主要原因是ED和高危患者。目前北美白血病组织临床试验（S0535研究）试图采用ATRA、GO和ATO对高危APL患者诱导化疗解决这个问题。
以ATRA为基础的维持治疗
    两项随机研究显示了以ATRA为基础的维持治疗的益处。但这种维持治疗的益处已经被两项研究涉及的在巩固治疗结束获得分子遗传学缓解的患者质疑。这个问题将在目前的北美白血病组织临床试验的低危和中危患者中进行解释。如果患者获得分子遗传学缓解，他们将被随机分配接受1年的ATRA，MTX，6-MP维持治疗和C9710研究一样。
2个疗程ATO的复发治疗
    APL正规治疗的患者复发是罕见的。血液学复发，应至少ATO治疗2个疗程，大多数患者有望获得分子遗传学缓解。对第二次CR的患者最佳的巩固治疗尚不明确；可选择包括进一步ATO治疗，加ATRA或化疗，或造血干细胞移植。分子复发者用相同的方法治疗。血液学复发前早期干预没有证实ATO挽救疗法的益处，虽然临床判断支持对确认分子遗传学复发的患者进行早期干预。尚不清楚接受ATO诱导和/或巩固治疗后复发患者的最佳治疗方法。GO是治疗APL非常速效的药物，应该考虑应用该药。
    APL中枢神经系统（CNS）复发和其他髓外复发通常伴随血液或分子学复发，治疗同前所述血液学复发。CNS复发患者也应得到鞘内化疗，可选用于其他类型白血病类似的治疗方法。
结论
    APL已经成为可治疗和治愈的癌症之一。我们有多种有效药物，及诱导、巩固和维持治疗的多种潜在方法。重新设定ATRA诱导化疗标准，必需重新审视巩固和维持疗法。在此笔者认为，重新设定ATO巩固化疗方案，现在必须重新审视诱导和维持疗法。例如，在低危和中危患者中，复发是罕见的，因此，维持治疗的需求将被重新评估（美国白血病试验S0521）。对于这些无危险患者，可能要少用化疗并重新评估，包括以ATO为基础诱导治疗方案的进一步探讨。高危患者，失败的主要原因是ED。目前北美白血病临床试验S0535研究正在对高危患者探讨ATRA、GO和ATO的联合化疗作为诱导治疗的效果。当前的和计划的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验将帮助我们重新定义APL患者的预后和最佳治疗方法。2010年，APL的治疗是非常好的，在未来，它会更好。

分子和细胞遗传学异常对AML预后有重要意义
    近年来，急性髓细胞白血病（AML）的分子遗传和表观遗传学的研究取得了巨大的进展，并建立了新的诊断、预后和预测指标。2008 WHO分类根据细胞遗传学和分子遗传学的异常以及这些遗传改变的临床-病理-遗传特点对更多的AML患者进行了分类。与传统的形态诊断标准比较，这种新分类更加可靠、有效和客观。
    有证据证明AML的病理形成过程是多级的。这是因为单一的突变不足以引起白血病表型，而且很少有种系突变引发AML的形成，特别是大多数的患者不止发生一种基因变异。突变可分为两类，一类是突变激活信号传导途径，导致增殖增加和/或白血病细胞存活增加，如FLT3。第二类是转录因子或转录共激活元件的突变，破坏骨髓分化，如t（15;17）、t（8;21）和inv（16）/t（16;16），或CEBPA、MLL或NPM1突变。
    除了诊断分级外，细胞遗传学和分子遗传的异常是最重要的预后标记。对于新诊断的AML患者，对其染色体异常和NPM1、FLT3、和CEBPA突变的检查是必要的。
染色体异常的预后价值
    多中心研究表明，伴t（15;17）的APL的患者应用全反式维甲酸，伴有t（8;21）或inv（16）/t（16;16）的CBF患者应用大剂量化疗（包括大剂量的阿糖胞苷），预后相对良好（年轻或年老均可）。CBF-AML患者次要染色体变异和单个基因突变对临床结果的影响仍需进一步的观察。
伴NPM1突变的AML
    NPM1是一个高度保守的磷酸化蛋白，涉及到几个细胞进程，如核糖体生物合成、应激反应、维持基因稳态、调节抑癌基因P53和ARF的活性和稳定性、转录调节等。
    成人ALL中最常见的突变是NPM1突变，24~35%的AML患者、43%~62%的正常核型的AML患者检测到此突变。临床上，NPM1突变与特异性的表现相关，如主要为女性、骨髓高幼稚细胞比率、乳酸脱氢酶水平升高、高白细胞数和血小板数、CD33高但无CD34表达。诊断时突变的NPM1和野生NPM1型AML的临床特征的不同，不仅与NPM1的状态相关，也与一些合作的基因突变如FLT3-ITD相关。
    对于核型正常的接受大剂量诱导方案后获得完全缓解的所有年龄阶段的AML患者来说，NPM1突变但无FLT3-ITD（NPM1mut/FLT3-ITDneg）是一个预后良好的指标。大多数报道认为，NPM1mut/FLT3-ITDneg是无病生存和总生存的预后良好指标。在大剂量巩固化疗后或自体或异体SCT后NPM1mut/FLT3-ITDneg的患者预后好，但也研究认为异体SCT后该类患者不会受益。德国-奥地利AML研究组的试验表明，对于非APL的AML患者，NPM1mut/FLT3-ITDneg有可能是受益于ATRA（维甲酸）的预测指标。
    NPM1突变且CD33高表达的AML患者有新的治疗选择，即应用GO为靶向治疗。最新的数据表明，CD33的表达水平与对GO有反应成正相关。有研究表明，难治/复发的患者，NPM1mut/FLT3-ITDneg与二次缓解率高相关，且在联合GO的大剂量化疗后，OS较好。因此GO对伴NPM1突变的AML有潜在的特异性疗效。
伴CEBPA的AML
    转录因子CEBPA在多能髓系祖细胞向成熟中性粒细胞分化和特异性调节中起着关键作用。大多数突变在遗传学正常的AML中，大约有14%的发生率。遗传学正常的伴CEBPA突变的AML患者具有特异的临床特征，如高外周血幼稚细胞数、血小板低、较少发生淋巴结病或髓外白血病。分子水平的CEBPA突变较少与FLT3-ITD或TKD突变相关。
    对于中危细胞遗传学的患者和正常核型的患者，CEBPA突变与预后良好相关。CEBPA突变对RFS和OS也有着重要的预后意义。由于评价CEBPA意义的研究的样本量过少，而且不同方案的预后效果也不尽相同，所以CEBPA突变还不能作为预测指标。

老年AML患者的治疗：“宝刀未老”
    AML是美国成人急性白血病中最常见的一种，发病率每年大约12000例。初诊的中位年龄为65~70岁，并且随着年龄增长发病率也随之增加，大于65岁与小于65岁的发病率分别是17.6/10万和1.8/10万。而且这种现象不仅仅只限于美国。AML在世界范围内老年人口中发病率的增加可能是归因于人类整体预期寿命的增加，癌症患者成功应用化疗药物和放射疗法，以及工业化导致环境毒素长期暴露等原因。
对老年患者治疗的态度
    尽管AML在老年人中发病率很高，但截止到目前对于AML的研究还多数集中在年轻患者中，很多治疗的研究都不应用于老年人。这反映了无论是医生还是患者都愿对老年人进行抗白血病治疗以及研究。Menzin等报道，≥85岁的AML患者只有7%接受化学治疗，而65~70岁的AML患者也只有49%的治疗机会。近几年治疗机会增加也多数局限于年轻患者中。老年人也应该获得治疗，延长生存率。
    老年AML患者接受治疗首先取决于患者和医生态度的转变，医生和患者要有治疗成功的信心。Juliusson等利用瑞典白血病组织的资料做了一份回顾性分析，此分析指出虽然70-和79-岁的患者接受治疗后的5年生存率没有显著差异，但在瑞典地区患者和医生都认为，老年AML患者接受化学疗法等治疗是合情合理的。尽管年龄是影响治疗预后的一个重要因素，此外，还有其他的一些因素可以影响预后。
对治疗结果的预测
    年龄是治疗时考虑的一个重要因素，而且年龄大可能与不利的细胞遗传学、较差的身体状态、较低的外周血白细胞数以及骨髓幼稚细胞数低百分比相关。年龄大也可能与诱导后高死亡率、低CR率和生存期短相关。另外还有一些预后因素包括器官功能和不可控制的感染以及一些抗化疗因素。
    细胞遗传学被认为是影响AML治疗效果的重要因素，虽然老年AML患者的治疗效果要差于年轻患者，但总体而言，有利细胞遗传学特征的患者的疗效要优于不良核型的患者。近来有研究证实生存率与细胞遗传学密切相关。也有研究证实不利的细胞遗传学特征是影响老年患者总体生存的独立预后因素。对于治疗前的细胞遗传学究竟是不是影响老年AML患者选择化疗药物的重要因素这一问题，目前学者们还是存在争议的。
    最近有文献报道在正常核型的患者中NPM1突变是预后良好的因素，尤其对于≥70岁的老年患者。另外还有影响老年患者CR的预后因素，即在白血病细胞中由MRD1介导的耐药性的产生。还有造血紊乱现象如MDS和MPD的存在。
传统药物治疗的选择
    对于老年患者治疗药物和剂量的选择尤为重要。Lowenberg等指出治疗60~65岁的AML患者，柔红霉素剂量分别是90 mg/m2 和45 mg/m2，而治疗后CR率分别是73%和51%，无病生存率分别是29%和14%，总生存率分别是38%和23%。Pautas等报道治疗50~70岁的AML患者时，采用标准剂量阿糖胞苷另加80 mg/m2 柔红霉素3次/d或12 mg/m2/d共3~4天，结果是总体CR率77%。总而言之，与不利特征的年轻患者比较，传统药物阿糖胞苷加蒽环类药物较更能提高老年患者的治疗效果。
新治疗药物的选择
    吉妥珠单抗（GO）被批准用于治疗初次复发的≥60岁的AML患者。一项关于GO安全性和有效性的研究，入组277例首次复发的AML患者（平均年龄为61岁），总体反应率为26%（包括13% CR和13% CRp），CR和CRp患者的平均无复发生存时间分别为6.4个月和4.5个月，3~4级高胆红素血症和肝酶升高的发生率分别为29%和15%。
    核苷腺苷类似物氯法拉滨被批准用于治疗难治的或复发的儿科ALL患者。氯法拉滨也被认为可以单独或着与其他药物联合治疗老年AML。Faderl等报道了一项关于氯法拉滨的临床Ⅱ期试验，患者≥50岁、初诊AML、氯法拉滨（40 mg/m2，1小时注射完毕，共2-6天）加阿糖胞苷（1 g/m2 /d，2小时注射完毕，共5天）。60例患者入组，总体反应率为60%（52% CR，8% CRp），骨髓抑制发生率高但其他毒性级别较低（2级或更低），4例（7%）患者死亡。
    另有一项关于氯法拉滨的研究，入组70例≥60岁的AML患者（平均年龄为61岁），诱导期治疗采用氯法拉滨（30 mg/m2/d，5天）联合或不联合阿糖胞苷（20 mg/m2 ，皮下注射，14天），巩固期治疗采用氯法拉滨（3天）加或不加阿糖胞苷（7天），联合治疗与不联合治疗者CR率分别为63%和31%（平均为56%），诱导期死亡率分别为19%和31%，联合治疗的无事件生存（EFS）更长（联合与不联合分别为7.1个月和1.7个月），统计学差异显著，但总生存无差异（11.4和5.8个月）。
    法尼基转移酶抑制剂（tipifarnib）对治疗≥65岁未治疗过的AML患者和MDS有效。Lancet等报道158例高危险评分的AML患者（平均年龄74岁）口服此药14%获得CR，不利的核型、≥75岁和较差的身体状态都与生存负相关。也有文献报道，法尼基转移酶抑制剂和依托泊苷联合治疗≥70岁患者，CR率为30%。另外有研究证实，老年复发性或难治性AML患者，口服一种新的脱氧胞苷类似物Sapacitabine有效。
    克罗拉滨（Cloretazine）为一种新型的烷化剂，单药治疗复发或难治性AML的期临床Ⅰ、Ⅱ试验效果良好，反应率显著而毒性轻微。Cashen等报道，≥55岁（平均年龄74岁）的AML患者地西他滨（decitabine）20 mg/m2 连续给药5天后，总体反应率为25%。另外还有很多药物包括Voreloxin、林妥珠单抗（lintuzumab）、三氧化二砷以及氨基肽酶抑制剂Tosedostat都正在进行治疗AML的研究。