中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科 王佳玉 徐兵河

    编者按：多项研究证实，乳腺癌新辅助化疗能够缩小肿瘤，降低肿瘤分期。术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）患者的无病生存（DFS）和总生存（OS）均优于同样治疗未获得pCR的患者。新辅助治疗已成为局部晚期乳腺癌的标准治疗。但目前在新辅助治疗临床应用中，仍存在一些争议与思考，为此我们特别邀请了复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授为特约主任编委，邀请数位专家从新辅助靶向治疗、新辅助化疗、及新辅助治疗相关的外科、放疗和影像学等不同角度进行了诠释，以期帮助临床医生更好地利用新辅助治疗这一有效的治疗策略。

    乳腺癌的新辅助靶向治疗，主要指针对HER2 阳性患者的新辅助治疗。虽然已有拉帕替尼及血管生成抑制剂贝伐单抗等药物的新辅助治疗研究，但最多的研究是针对含曲妥珠单抗的新辅助靶向治疗方案。
    曲妥珠单抗作为人表皮生长因子受体-2（HER2）的单克隆抗体，已广泛用于HER2阳性乳腺癌的治疗。对于晚期乳腺癌，化疗联合曲妥珠单抗较单纯化疗可明显提高有效率，并延长无进展生存（PFS）；辅助化疗中增加曲妥珠单抗也可明显减低复发及转移风险。近年来，曲妥珠单抗在乳腺癌新辅助治疗中的应用受到了较多关注，该药与化疗及放疗联合及单药用于新辅助治疗的临床试验均取得了令人振奋的结果。
曲妥珠单抗联合化疗
    NOAH研究是迄今为止样本量最大的曲妥珠单抗新辅助治疗Ⅲ期临床研究。该研究入组228例局部晚期HER2阳性乳腺癌患者，随机分入AT/T/CMF方案化疗组：多柔比星（ADM）+紫杉醇（PTX）×3序贯PTX×4再序贯环磷酰胺+氨甲蝶呤+氟脲嘧啶（CMF方案）×3及化疗联合曲妥珠单抗组（曲妥珠单抗每3周给药，包括辅助治疗共1年）。结果显示，曲妥珠单抗联合化疗组与单纯化疗组有效率分别为80.9%和73.4%，两组pCR率分别为38%和20%（P=0.003）。 对炎性乳腺癌亚组分析显示，含曲妥珠单抗治疗可显著提高pCR率，两组有效率分别为54.8%和19.3%。另一项Buzdar报道的新辅助治疗Ⅲ期临床研究中，曲妥珠单抗联合紫杉醇序贯CEF方案化疗的pCR率高达65.2%，显著高于单纯化疗组的26.3%（P=0.016），两组3年DFS率分别为100%和85.3%（P=0.041）。
    其他小样本的Ⅱ期临床研究结果显示，曲妥珠单抗与PTX单药或多西他赛联合用于新辅助治疗，pCR率达18%~47%；与紫杉类+卡铂联合，pCR率可达36%~70%；与蒽环类联合，pCR达30%~73%。还有一些探索性研究表明，将曲妥珠单抗与TC方案（多西他赛+卡培他滨）联合用于新辅助治疗，pCR率达50%；曲妥珠单抗与长春瑞滨联合，pCR率达21%~45%。
    上述研究报道的毒副反应多与曲妥珠单抗所联合的化疗方案有关，常见的3~4级毒副反应包括：中性粒细胞减少、黏膜反应、胃肠道反应、发热、感染等。与这些方案用于辅助化疗的毒副反应相当。但心脏毒性发生率却较相同方案用于辅助治疗时明显增高：治疗过程中，左室射血分数（LVEF）降至正常值以下的患者占6%~15%，其中5%~30%的曲妥珠单抗新辅助治疗组患者LVEF降幅>10%。分析其原因，可能为：辅助治疗中，曲妥珠单抗常在蒽环类药物化疗后使用，而新辅助治疗中，曲妥珠单抗需与紫杉类或蒽环类化疗药同时使用，因此增加了心脏毒性。建议在曲妥珠单抗使用的全过程（包括新辅助或辅助治疗）密切监测心功能，如出现LVEF显著减低需果断停药。其他与曲妥珠单抗相关的常见毒副反应包括：发热、乏力、咳嗽、呼吸困难、头疼、皮疹及外周神经反应等，一般较轻微，对症处理后可缓解。
曲妥珠单抗联合放疗
    Sartor等报告的一项小样本的Ⅱ期临床研究结果显示，16例行术前放疗的局部晚期乳腺癌患者中9例联合曲妥珠单抗治疗，其中3例最终行手术治疗的患者未获得pCR，6例未行手术的患者中有3例缓解达1年以上。该组患者未发生有症状的心脏毒性及有意义的LVEF减低。
曲妥珠单抗单药治疗
    Mohsin等报告的一项小样本临床研究入组35例HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者（中位年龄53岁，31%为炎性乳腺癌）。给予曲妥珠单抗单药治疗，每周给药，负荷量4 mg/kg，以后每周2 mg/kg。3周后评价疗效，23%获得部分缓解，77%疾病稳定。该研究曲妥珠单抗单药治疗3周后联合多西他赛治疗，后续疗效及安全性数据尚未报道。
新辅助靶向治疗疗效相关因素
    在2006年圣安东尼奥乳腺癌会议上，有研究者报道对93例采用曲妥珠单抗联合多西他赛方案新辅助治疗的患者。结果显示，HER2基因高水平扩增较低水平扩增者pCR率显著提高，分别为56%和26%（P<0.011）。2007年ASCO年会上，Peintinger等报告，对HR阳性、HER2高表达的乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合化疗（PTX/FEC方案）较单纯化疗显著提高pCR率（47% vs. 19%，P=0.01）。上述研究提示，乳腺癌HER2阳性和HR阳性可能是增加曲妥珠单抗在新辅助治疗中获益的重要因素。

结语
    曲妥珠单抗联合化疗新辅助治疗可以显著提高局部晚期乳腺癌的pCR率，但同时可能增加患者的心脏毒性。另外，曲妥珠单抗联合放疗的研究还处在探索阶段，其疗效及安全性的数据尚待更大规模的研究证实。
    然而，现有新辅助治疗研究的样本数较少，化疗方案不统一，曲妥珠单抗给药方法多样，缺乏全球多中心、大样本的随机对照研究。另外，有关曲妥珠单抗联合化疗的合理给药方法、顺序及疗程的研究尚需深入；寻求能减轻心脏毒性的治疗手段的工作迫在眉睫。因此，在设计临床研究方案时要谨慎考虑科学性和伦理学原则。要注意短期的曲妥珠单抗联合化疗，虽然可能获得更高的pCR率, 但并不一定能转化为更高的生存率, 所以一般不能代替术后辅助曲妥珠单抗治疗。