钱正子 王华庆

　　天津医科大学附属肿瘤医院 淋巴瘤科

　　摘要 目的 抗CD20单克隆抗体美罗华(RTX)主要通过诱导凋亡和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)可有效治疗套细胞淋巴瘤(MCL)，LEN作为一种新型免疫调节剂具有致敏肿瘤细胞及增强ADCC的作用。本研究旨在阐明LEN增强RTX杀伤MCL细胞的作用机制。方法 分别用LEN、RTX或两药联合(LEN/RTX)作用于MCL细胞，测定肿瘤细胞增殖和凋亡的情况以及RTX诱导的ADCC效应，分析LEN/RTX方案的体外抗MCL的细胞毒作用。采用Western blot方法探讨药物诱导MCL细胞凋亡的信号途径，同时阐明LEN增强RTX诱导的ADCC效应的分子机制。建立MCL异种移植物动物模型，评价LEN/RTX方案的体内抗MCL作用。结果 LEN和RTX在体外可有效抑制MCL细胞系和新鲜的原代MCL细胞的生长及诱导其凋亡。研究表明，LEN促进RTX诱导的细胞凋亡作用主要通过上调JNK、Bcl-2磷酸化；增加线粒体细胞色素c(cyto c)的释放；增强caspase-3, -8, -9活化和PARP裂解。同时，LEN能激活自然杀伤(NK)细胞，增加CD56lowCD16+ NK细胞的CD16表达，含有NK细胞的全PBMCs在LEN (1M)作用下可使RTX介导的细胞毒作用提高30%，连续每日给予LEN治疗可导致SCID鼠体内的NK细胞数增加10倍。此外，在MCL-SCID鼠动物模型中，LEN与RTX联合可显著降低荷瘤鼠的肿瘤负荷并延长其生存期。结论LEN与RTX联合可显著促进MCL细胞凋亡，增强RTX依赖性NK细胞介导的细胞毒作用，进而发挥协同的体内外抗MCL效应。本研究表明LEN与RTX联合可作为治疗复发或难治性MCL的一个新的可行性临床试验治疗方案。

　　关键词：套细胞淋巴瘤 来那度胺 美罗华 凋亡 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)