中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 曲晶磊 刘云鹏

    胃癌是我国发病率居第二位、死亡率居第三位的肿瘤。对于无法手术或出现复发转移的胃癌患者，目前公认应采取以化疗为主的综合治疗，但晚期胃癌在全球范围内尚无标准治疗方案。欧美国家多采用ECF（表柔比星+顺铂+5-FU）或其改良方案和DCF（多西他赛+顺铂+5-FU）方案作为Ⅰ类推荐用于一线治疗，二线治疗方案尚未确定。因此，二线治疗方案处于群龙无首、医生摸着石头过河的时期。本文将就一线治疗失败后二线化疗的意义、方案的选择以及靶向治疗等问题进行简要介绍和讨论。

二线治疗地位已确立
    目前临床研究显示，与最佳支持治疗相比，二线化疗能提高患者的生活质量并使患者获得生存获益。2009年ASCO年会上报告了伊立替康单药对比最佳支持治疗二线治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究。结果显示，伊立替康组和最佳支持治疗组的症状缓解率分别为44%和5%，中位总生存时间（OS）分别为123天和72.5天。
    2010年发表于《Ann Oncol》杂志的回顾性研究显示二线化疗的中位无进展生存期（PFS）和OS分别是3.3和5.3个月，总有效率为11.1%。多变量分析显示，ECOG评分0~1分、血红蛋白≥10 g/dl和一线治疗后至疾病进展时间≥5个月是独立的预后因素。根据预后指数分为3个等级，其OS分别是13.5、6.0和2.9个月，1年生存率分别是50.2%、14.2%和2.6%。
    对于体能状态较好的患者，一线治疗失败后推荐进行二线化疗。

二线化疗仍无标准方案
    由于目前晚期胃癌的治疗仍无标准化方案，亦无严格的一线、二线治疗的界定，故原则上一线治疗未采用的药物均可作为二线治疗的选择。对于术后患者，若复发转移发生于辅助化疗结束1年以上，亦可考虑选用辅助化疗时使用过的方案。
    晚期胃癌一线化疗方案多以5-FU和顺铂为主联合蒽环类药物或多西他赛。对于一线化疗应用过ECF方案的患者，二线治疗可选择紫杉类药物为主的方案。有学者采用紫杉类单药或联合卡培他滨/去氧氟尿苷进行二线治疗，有效率为14%~35%，疾病控制率为43%~77%，PFS为2.6~4.5个月，中位生存时间为7.2~10.7个月。另外有学者用多西他赛联合依托泊苷口服二线治疗晚期胃癌，有效率为9.4%，疾病控制率为40.7%，OS为6个月。
    对于接受过紫杉类为主的方案化疗的患者，后续治疗可选择多柔比星为主的方案。有学者采用多柔比星联合卡培他滨二线或二线以上治疗晚期胃癌患者，有效率为6.7%，疾病控制率为46.7%，PFS为11.3周，OS为29.1周。
    一线治疗未应用伊立替康的患者，二线治疗可选用伊立替康。国内学者采用伊立替康联合卡培他滨治疗铂类和5-FU耐药的晚期胃癌患者，有效率为27.1%，TTP为4.1个月，OS为7.6个月。国外学者采用伊立替康联合顺铂二线或二线以上治疗晚期胃癌患者，有效率为16%~36%，TTP为3.5~5.3个月，OS为6.1~10.6个月。
    对于顺铂耐药的患者，二线治疗可选用第三代的铂类药物奥沙利铂。文献报告，奥沙利铂含有的环己二胺（DACH）基团空间位阻作用较强，作用机制虽与顺铂类似，但表现出与顺铂不同的抗瘤活性，即与顺铂无交叉耐药，而且与5-FU有协同作用。
    争议较大的是5-FU耐药问题，由于在肠癌的研究中证实，氟脲嘧啶与多种化疗药物联合具有协同作用，并且，目前很难确定化疗失败时，患者一定是产生了氟脲嘧啶的耐药性。因此，二线化疗常常更换其他药物而保留氟脲嘧啶。
    并且，国外许多研究证明，卡培他滨在胸苷磷酸化酶（TP）的作用下转变成5-FU而起作用。肿瘤组织中TP含量高，因此与正常组织相比，胃癌组织中将有更高的5-FU浓度，起到靶向化疗的作用。
    另一个氟脲嘧啶类药物替吉奥（S-1）是以5-FU口服前药替加氟为主体，加入吉美嘧啶以阻止氟尿嘧啶活化物降解，增强抗癌作用。在中国进行的S-1单药对比S-1+顺铂和5-FU+顺铂的Ⅲ期临床研究显示，41 例5-FU+顺铂治疗失败的患者，转用 S-1单药二线治疗获得14.6%的缓解率，提示S-1单药二线治疗亦有效。
    尽管在胃癌治疗中的证据较少，但肠癌三线治疗中部分患者在5-FU无效后卡培他滨治疗仍可获得部分疗效，提示对于体能状态较差的胃癌患者，含5-FU化疗失败后二线治疗选择卡培他滨或S-1单药化疗也有获益的可能。但是，对于5-FU单药治疗失败者，是否还能从以上两种药物中获益，尚不清楚。

靶向治疗作用值得探讨
    2009年ASCO年会上报告了西妥昔单抗联合伊立替康双周给药治疗铂类耐药的晚期胃/食管癌研究结果。试验共纳入31例患者，初步分析显示2例患者获得部分缓解，PFS为3.2个月，患者耐受性尚可。
    RAD001（依维莫司）是口服的mTOR丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂。日本学者对54例既往经过1-2个化疗方案治疗失败的转移性胃癌患者给予RAD001单药治疗。在可分析的53例患者中，疾病控制率达55%，中位PFS为83天，不良反应轻微。研究初步显示了RAD001在胃癌治疗中的疗效和安全性，有待进一步的Ⅲ期临床研究的评价。
    ToGA试验是首个公布结果的化疗联合靶向药物的Ⅲ期临床研究，拓宽了胃癌靶向治疗的道路。美国国立综合癌症网络（NCCN）胃癌指南因此推荐化疗可以联合曲妥珠单抗治疗Her-2过表达的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌。目前虽无用于二线、三线治疗方面的证据，借鉴乳腺癌和肠癌的经验，有必要开展此方面的研究。化疗与靶向治疗的联合可能是晚期胃癌治疗的发展方向。

结 语
    从科学和伦理的角度看，医生提供给患者的治疗手段必须确定是有效的，但另一方面，有大批患者需要尽快治疗。由于缺乏大规模的Ⅲ期临床研究，只有病例较少的Ⅱ期研究报告，目前晚期胃癌的二线治疗尚处于没有明确指南，决策困难的境地。
    胃癌二线治疗的总体疗效较差，有效率仅为20%左右，如果可能，应鼓励患者积极参加临床试验。除此之外，由于一线化疗进展的胃癌患者的体能状态和治疗耐受性较差，因此，二线化疗的方案选择应更为慎重，用药以单药或两药联合为主，不推荐毒副作用较大的联合化疗。
    二线治疗的评估应更加重视症状缓解率、生活质量的改善、止痛药用量的减少等方面。
    医生应该以严谨的科研态度对待日常的治疗行为，只有这样，才能提高疗效，减少治疗相关毒副作用，并尽早在病例观察性研究中发现有价值的线索，为大规模的随机对照临床研究提供依据。