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肺癌靶向EGFR抑制剂耐药机制的研究进展
2010-06-11 08:37  稿源:

  军事医学科学院生物工程研究所发育和疾病遗传学研究室 谭晓红

    肺癌是癌症死亡的首要原因,占全世界所有癌症死亡人数的1/3。许多带有转移灶的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,如果得不到有效治疗,中位生存期仅有4~5个月,获得1年生存期的患者不足10%。细胞毒性药物的联合化疗治疗这些病例,提高患者生存率的作用有限。
靶向EGFR抑制剂提供了肺癌新治疗选择
    表皮生长因子受体(EGFR)在50%的NSCLC病例中有表达,而且其表达与预后不佳相关。这两个因素使得EGFR及其家族成员成为开展靶向治疗的主要候选者。两种靶向EGFR的小分子抑制剂,吉非替尼和厄洛替尼,得到了美国FDA的快速批准用于治疗晚期NSCLC患者,这些患者对常规化疗已经失去了反应。
    早期的临床数据表明,10%的NSCLC患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。这种显著的临床疗效可见于特定的患者群体,包括非吸烟的东亚地区女性和表现为支气管肺泡性病理类型的腺癌患者。分子水平的分析表明,在多数情况下,对药物有反应的患者在编码EGFR基因上带有特定的突变。第19外显子的第747~750位氨基酸的缺失占突变的45%,还有10%的突变在第18和第20外显子。EGFR激酶结构域的突变高度激活激酶,使得肿瘤细胞的生存对突变激酶具有依赖性。
    利用吉非替尼和厄洛替尼对敏感细胞的靶向治疗似乎引发了一种“癌性休克”(oncogenic shock),可能源于下游信号的差异衰减,导致凋亡信号暂时性占优势。靶向EGFR的抑制剂的开发和临床应用为肺癌提供了新的治疗方案,同时也拓宽了癌症靶向治疗的领域。
靶向EGFR抑制剂可出现耐药
    与MET基因扩增有关  虽然EGFR激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼对带有激活型EGFR突变的肺癌是有效的治疗,但是患者最终都会生出抗药性。2007年Engelman等报告,从吉非替尼敏感的肺癌细胞系中获得了对吉非替尼抗药的细胞系,后者带有肝细胞生长因子受体(MET)原癌基因的扩增。在18例对吉非替尼和厄洛替尼抗药的肺癌标本中,有4例(22%)可以检测到MET基因的扩增。
    在EGFR突变的肺癌中,MET基因扩增激活ERBB3/PI3K/AKT信号通路,引起对EGFR激酶抑制剂的抗药性。通过配体肝细胞生长因子(HGF)对MET的激活也能引发抗药性,但是通过GRB2相关结合蛋白1(GAB1)信号通路,体内外试验显示HGF加速MET基因扩增的发展。
    应用高通量的荧光原位杂交(FISH)分析,在细胞系和患者的肺癌样本中,鉴定出在用药之前就存在着带有MET基因扩增的细胞亚群。因为MET基因扩增或是自分泌的HGF产生对EGFR激酶抑制剂的抗药性,可以通过联合抑制EGFR和MET来治疗,在这些细胞中利用针对MET的酪氨酸激酶抑制剂抑制MET信号通路可以恢复对吉非替尼的敏感性。
    这些发现表明,预期性地鉴别出那些从未用药但又可能发生MET基因扩增的带有EGFR突变的肺癌患者,使患者可从最初的联合用药治疗中获益。 
    与T790M突变有关  在50%的抗药性病例中可观察到EGFR T790M突变,其影响了激酶的催化结构域的看门(gatekeeper)氨基酸残基,削弱了抑制剂与其靶点的相互作用。
    利用不可逆激酶抑制剂靶向EGFR T790M的策略并不成功,因为野生型的EGFR同时也受到抑制而具有毒性。现在所有的EGFR抑制剂都具有一个结构相关的喹唑啉为基础的核心构架,被认为是针对野生型EGFR的ATP竞争性抑制剂。
    周等通过筛选针对EGFR T790M 的不可逆激酶抑制剂文库,鉴定出一类共价嘧啶EGFR抑制剂。这些试剂与现有由喹唑啉为基础的EGFR抑制剂相比,抑制EGFR T790M的效力强30~100倍,而同时对野生型EGFR的作用弱100倍。在由EGFR T790M突变引发的肺癌小鼠模型中,该类药物同样有效。共结晶研究显示出这些试剂增强的疗效和突变选择性具有结构基础。这些突变选择性的不可逆EGFR激酶抑制剂可能更具有临床疗效,与喹唑啉为基础的EGFR抑制剂相比可能更好地被患者耐受。
    这些发现表明,特异性地针对药物抗性或人类肿瘤中的癌基因突变,应用表达突变激酶的细胞筛选和鉴定新的药物,进行功能药理学的验证,是开发分子靶向性药物的一个有力策略。
小结
    肺癌靶向治疗引起的抗药需要更加深入的研究。依据临床治疗的发展,结合大量基础研究将可能鉴定出新的抗药机制,在此基础上设计新的靶向药物,通过临床试验设计来高效地验证这些药物,最终转化成对NSCLC的有效临床治疗。在基础生物学和转化药理学上的不断努力将使我们不断地向开发更加有效和毒性更小的治疗目标迈进,为最终攻克NSCLC奠定基础。


 

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