哈尔滨医科大学附属肿瘤医院妇科 娄阁

    宫颈癌是常见妇科恶性肿瘤，其发病率在世界范围内位居女性肿瘤第二位。2002年全球约有49.3万的宫颈癌新发病例，27.4万例患者死于该病，其中83%的子宫颈癌发生在发展中国家。宫颈癌的传统治疗是根治性手术和放化疗。Ⅰa2和Ⅱa 期宫颈癌的治疗以手术为主，辅以放疗；Ⅱb 期以上宫颈癌以放疗为主，辅以手术，而放疗适合所有期别的宫颈癌。
    随着新的化疗药物的出现以及新的化疗方法的使用，化疗在宫颈癌中的作用也从术后的补充化疗、姑息性化疗，发展到术前化疗，即新辅助化疗。随着研究的不断深入，宫颈癌的新辅助化疗在理论基础、应用指征、疗效评价等各方面渐成体系，相关研究方兴未艾。

最适用于局部晚期宫颈癌
    宫颈癌的新辅助化疗是指在手术或放疗开始前进行的化疗，也称为先期化疗，属于辅助治疗的范畴。一般以2~3个疗程为宜，肿瘤缩小即行手术；如无效则改用其他治疗方案，以免延误治疗时机。
作用机制
    Sultana等通过对宫颈癌患者行HPV检测并使用新辅助化疗的研究表明，患者对化疗的敏感是通过p53-Bax调节通路，诱导细胞发生凋亡而起作用。也有研究表明，新辅助化疗可促进宫颈癌患者CD8+和CD4+的T细胞、自然杀伤（NK）细胞诱导产生干扰素（IFN-γ），通过免疫系统而起作用。由于化疗药物可抑制乏氧细胞DNA修复酶，从而抑制肿瘤细胞的损伤修复，增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀伤作用，但对有氧细胞损伤很小，即为放射的增敏作用。
理论依据
    宫颈癌新辅助化疗的理论依据包括以下几方面：（1）缩小瘤体，利于手术时能够尽可能完全切除肿瘤组织；（2）改善宫旁浸润情况，使其分期下降至可以手术的期别；（3）降低癌细胞的活力，消灭微转移灶，减少术中播散及术后转移；（4）消除亚临床病灶，减少复发的潜在危险，防止远处转移。化疗可消除或抑制可能存在的微转移灶，从而改善预后。实验病理学表明，术前化疗对肿瘤细胞的杀伤最有效，肿瘤的血供未被手术破坏有利于化疗药物的渗入；（5）可以减少肿瘤组织中乏氧细胞的比例，增加放疗敏感性；（6）通过术前化疗可客观评价肿瘤对化疗的反应，为患者的术后治疗提供依据。
最佳适应证
    新辅助化疗最佳适应证是局部晚期宫颈癌（LACC）。LACC 是指一组具有不良预后因素的高危宫颈癌，不良预后因素包括局部肿瘤巨大（直径≥4 cm）。有研究报道局部肿瘤<4 cm宫颈癌5年生存率为80%~90%，而≥4 cm者降至50%~60%；组织分化差；宫颈鳞腺癌、黏液性腺癌和小细胞癌等不同类型的腺癌；盆腹腔淋巴结转移；宫旁浸润；手术切缘阳性等。LACC广义包括Ⅰb2~Ⅳa期宫颈癌。狭义指局部肿瘤直径≥4 cm 的临床早期（Ⅰb2~Ⅱa）宫颈癌。
    LACC宫颈癌单纯手术或放疗不易控制，容易发生淋巴转移或远处转移，预后差，5 年生存率低，其理想的治疗模式仍在探讨中。在新版FIGO临床实践指南中，新辅助化疗＋根治性手术＋辅助放/化疗已被列为对肿瘤直径≥4 cm的Ⅰb2~Ⅱa期患者的一种治疗选择。但是，新辅助化疗在临床上的应用仍存有争议。

短周期高浓度方案最佳
化疗药物可有多种选择
    可供选择的宫颈癌新辅助化疗药物很多，应根据患者的经济情况，及其肝肾功能对药物的耐受情况进行选择，尽量达到副反应最小、疗效最大的效果。
    顺铂（DDP）是目前治疗宫颈癌最有效的化疗药物，单独使用反应率达23%~50%。DDP同类药物卡铂（CBP）的疗效与DDP相当，甚至更好，其肾毒性较DDP轻，但骨髓抑制毒性比DDP大。异环磷酰胺（IFO）、博来霉素（BLM）是另外两种宫颈癌化疗常用药物，常与铂类药物联合使用。
    吉西他滨（GEM）不仅是放疗增敏剂，而且可与多种药物联合应用，对晚期或复发宫颈癌的有效率达11%~16%，与顺铂联合的有效率可达95%，对转移性宫颈癌有效率达75%。
    其他有效的药物还有5-氟脲嘧啶（5-FU）、长春新碱（VCR）、紫杉醇（TAX）、甲氨蝶呤（MTX）、丝裂霉素（MMC）、奥沙利铂）、表柔比星（EPI）、足叶乙甙（VP-16）、伊立替康（CPT-11）、托泊替康等。
化疗方案多以顺铂为基础
    宫颈癌新辅助化疗的方案很多，联合化疗比单药化疗的有效率和完全缓解率均高。目前应用较多的联合化疗方案，常采用顺铂为基础的联合化疗，包括IP（IFO+ DDP）、IBP（IFO+ BLM + DDP）、VBP（VCR+ BLM + DDP）、BOM P（BIM + MMC+ VCR+DDP）、CBP（CTX+ DDP+ BIM ）、GP（GEM +DDP）、TP（T + DDP）、TIP（T+ DDP+ IFO）、CPT-11+DDP等，有效率为45%~95%。美国NCCN宫颈癌诊疗指南指出，铂类是最有效的药物，TC/TP方案被推荐为复发或远处转移宫颈癌一线化疗方案。
给药途径以动脉介入及动脉插管为佳
    新辅助化疗给药途径为全身静脉以及动脉介入和动脉插管，以后者为佳。
    静脉化疗给药中，大量研究证据支持以顺铂为基础的新辅助化疗可使生存期延长。Cochrane 协作组织公布的一项Meta分析比较了新辅助化疗的风险和收益。结果显示，放疗前新辅助化疗组严重的晚期毒性较少，短周期高浓度的新辅助化疗为最佳方案。新辅助化疗+手术+放疗与单纯放疗比较结果提示，新辅助化疗在手术前给予比在放疗前给予效果更好。
    动脉介入化疗能够使化疗药物聚集于靶器官，可长时间、高浓度作用于癌组织，且副作用小。目前有数字减影血管造影（DSA）、动脉灌注化疗、动脉栓塞化疗。宫颈癌动脉化疗的机制是双重性的：栓塞化疗可使癌细胞缺血缺氧变性坏死，细胞膜受损后，药物易进入细胞质；动脉灌注化疗峰值快，起直接杀伤肿瘤作用，动脉化疗浓度比静脉化疗高2.8倍。动脉栓塞化疗与动脉灌注化疗相比，药物浓度-时间曲线下降慢，克服了药物在癌组织内保留时间短的缺点，二者相互配合，疗效更好。

重视近期和远期疗效评估
    对于宫颈癌新辅助化疗的作用，应从近期疗效和远期疗效两个角度进行评价。新辅助化疗的近期疗效是肯定的，主要的评价依据是反应率。另外，可通过临床检查、腔内超声检查和MRI等手段，评价肿瘤在新辅助化疗后的消减情况。根据WHO的标准分为完全缓解（CR，指肿瘤完全消失）；部分缓解（PR，肿瘤缩小50%以上）；疾病稳定（SD，肿瘤缩小50%以下）和疾病进展（PD，肿瘤增大25%以上）。临床上常以CR+PR代表有效率。
采用经阴道TSV和MRI评估肿瘤大小
    新辅助化疗前后评估宫颈肿瘤体积可采用经阴道彩色多普勒超声（TSV）和MRI，使用多普勒血流指数（PDVI）评估宫颈癌血管生成。研究表明，对宫颈癌患者采用PVB方案新辅助化疗（10 d重复1次，共3个疗程），之后行子宫根治术加双附件及盆腔淋巴结清扫术，在每次新辅助化疗前及手术前，采用TSV和MRI评估疗效。结果显示，有淋巴脉管浸润及盆腔淋巴结转移者，PDVI明显升高。此外，在新辅助化疗前、中、后，化疗无反应者的PDVI平均值明显高于有反应者。
    MRI能比TSV提供更多有关宫颈癌局部肿瘤体积、淋巴结转移、宫旁浸润的信息，MRI动力学可以预测肿瘤血管生成，评估宫颈癌新辅助化疗的疗效。
新辅助化疗＋手术：分期和肿瘤大小影响疗效
    研究表明，与单纯手术比较，新辅助化疗后手术能显著提高患者的手术切除率，降低淋巴结转移、宫旁浸润、脉管瘤栓等的比例，并延长生存期。Sardi等报道新辅助化疗对Ⅰb1期患者的生存率改善不明显，但可延长Ⅰb2期患者的OS和无病生存期（DFS），作者认为新辅助化疗可能增加了Ⅰb2期患者的手术机会。因此，对于Ⅰb1期患者，不提倡进行新辅助化疗。
    Sardi等的另一项研究表明，对于Ⅱb期患者，新辅助化疗结合手术和放疗的治疗模式有利于提高远期生存率。研究入组295例Ⅱb期患者，随机分为4组：放疗组、手术+放疗组、新辅助化疗+放疗组、新辅助化疗+手术+放疗组。结果显示，新辅助化疗+手术+放疗组的7年OS率显著优于其他各组。在Ⅱb期患者，手术和放疗作为二线治疗有相似的结果。经过长期随访，术后并发症比例较高，许多患者因此死亡。
    但对于Ⅰb2~Ⅱa期可直接手术的局部晚期宫颈癌，新辅助化疗的意义尚无定论。2007年，美国妇科肿瘤学组（GOG）发表了一项随机对照研究结果，该研究共入组了288例Ⅰb2期患者，随机分入新辅助化疗+手术组和手术组，两组患者术后辅助放疗的指征一致。在随访62个月后，两组的复发率和生存率几近一致，该研究因此被提前终止。研究表明，广泛宫颈癌根治术前使用新辅助化疗并不能提高Ⅰb2期患者的OS率。日本GOG 的一项随机对照临床研究（134例，Ⅰb2~Ⅱa期>4 cm、Ⅱb期）由于发现新辅助化疗未能提高手术的疗效，甚至还有负面影响，也提前终止了研究。意大利Napolitano等的研究显示，对Ⅰb~Ⅱa（126例）期患者，新辅助化疗组和直接手术组5年OS率无显著差异，而新辅助化疗组5年DFS率显著增高（77.1% vs. 64.3%，P<0.05）；对Ⅱb期患者，两组的5年OS率和5年DFS率相近。 
    另外，有研究表明，患者年龄≥35岁，肿瘤直径4~5 cm对新辅助化疗反应性较高，肿瘤体积过大（直径>9~10 cm），新辅助化疗反应性降低，限制了手术的彻底性，这类患者可选择化疗加放疗。
新辅助化疗+放疗：疗效不佳
    尽管新辅助化疗在理论上具有相当的合理性，但多项Ⅲ期临床随机对照研究结果表明，在新辅助化疗+放疗不能提高肿瘤的局部控制率、DFS率和OS率。其原因可能与化疗副作用引起的死亡、患者对长时间化疗的依从性差、化疗后残余肿瘤增殖影响后续放疗效果等因素有关。Cochrane协作组的Meta分析结果显示，新辅助化疗周期长短（<14天）及顺铂的剂量强度（≥25 mg／m2／周）与远期疗效有关。在有新的循证医学证据之前，不宜提倡放疗前的新辅助化疗。
新辅助化疗＋手术疗效优于单纯放疗
    此外，Cochrane协作组的Meta分析对另一组包括5项随机对照研究共872例患者的分析结果显示，术前新辅助化疗与单纯根治性放疗相比，新辅助化疗组患者的死亡危险减少了35%，5年OS率由50%提高至64%。研究表明，对于肿瘤≥4 cm的临床早期患者，新辅助化疗+手术的治疗模式优于单纯放疗。
预测新辅助化疗的敏感性尤为重要
    既往研究表明新辅助化疗后的反应率与预后相关，新辅助化疗后获得临床或病理CR患者的远期疗效显著优于PR或SD的患者。因此，新辅助化疗前对肿瘤化疗敏感性进行预测显得尤为重要。根据文献报道，新辅助化疗前对盆腔淋巴结有无转移和宫颈肿瘤大小的评估有重要意义。如果肿瘤>5 cm 或盆腔淋巴结阳性，新辅助化疗后的CR率显著降低，40%~50%的患者对新辅助化疗无反应。因此，研究有关新辅助化疗敏感性的影响因素和预测方法，以实现“预见性”的新辅助化疗，在目前新辅助化疗的远期疗效未明的情况下显得十分必要。
规范应用新辅助化疗
    短周期高浓度的新辅助化疗是宫颈癌最佳方案，采用经阴道TSV和MRI评估肿瘤的大小，治疗前肿瘤直径4~5 cm对新辅助化疗有较高的反应；鳞癌较腺癌对新辅助化疗敏感，MEPA、PAM方案可适用于宫颈腺癌。
    新辅助化疗对宫颈癌具有较好的近期疗效。但在远期疗效中，对于局部晚期的肿瘤，新辅助化疗结合手术的治疗策略优于单纯放疗；对拟行根治性放疗的病例，不提倡做新辅助化疗，而应给予同期放化疗；对于I b1期患者，不提倡进行新辅助化疗；对于Ⅱb期患者，新辅助化疗结合手术和放疗的治疗模式有利于提高远期生存率。对于Ⅰb2~Ⅱa期可直接手术的局部晚期宫颈癌，新辅助化疗的意义尚无定论。在未来的临床实践中，应通过大型的前瞻性临床随机对照试验继续研究新辅助化疗对宫颈癌患者远期生存的意义，探讨制定更为合理的临床治疗策略。

规范应用仍需要多循证证据
    随着宫颈癌新辅助化疗应用越来越广泛，目前有以下几个方面的问题仍需明确。
化疗与新辅助化疗概念混淆
    新辅助化疗系辅助治疗的手段，仅为LACC综合治疗措施中的一部分，宫颈癌的主要治疗手段仍为根治手术和放化疗。当前尽管有单纯应用化疗保留年轻患者生育功能的病例报道，但目前还没有足够的证据提示化疗作为主要治疗手段与根治手术和/或放疗在疗效上的可比性。因此，不应该将化疗作为主要治疗手段与新辅助化疗相混淆。也不应该将术后或放疗后的追加化疗，以及复发晚期宫颈癌的姑息化疗列为新辅助化疗的疗效范围。
存在滥用倾向　
    首先，新辅助化疗适应证范围有盲目扩大的趋势。而目前尚没有循证医学的证据表明，新辅助化疗对于非局部晚期宫颈癌（无论是早期还是晚期）同样有效。长期以来，宫颈局部肿瘤大小被认为是一个重要的预后因素，新辅助化疗对于早期的、微小病灶宫颈癌的获益和风险评估仍在进行中。因此，目前非科研的临床实践中仍应将静脉给药的新辅助化疗局限应用于LACC。
    其次，新辅助化疗方案尚不规范，长期应用小剂量的化疗方案而推迟根治手术时间并不是目前最合理的选择。应该推广应用短期集中式的、大剂量、以顺铂为主的化疗方案。值得注意的是，Cochrane数据库中的证据是基于静脉化疗的临床试验，而动脉插管介入化疗方案的高级别循证医学证据还未见报道。
运用时机错误　
    根治手术前新辅助化疗的效果比放疗前新辅助化疗优越。对于Ⅲb期以上的晚期宫颈癌，首要的治疗选择仍然应该考虑放疗。由于新辅助化疗的近期效果比较明确，远期疗效尚在研究随访中，对于患者的个体化治疗方案的制定，还应该在知情选择的基础上，根据循证医学证据及时与患者进行沟通和调节，并且对结局进行随访。 

结语：
    新辅助化疗联合手术治疗宫颈癌的前景令人鼓舞，但尚未有研究证实其明显的疗效，尤其在何时进行化疗、如何确定化疗途径、如何选择化疗方案等方面都存在许多尚未解决的问题.因此，目前还不应该在临床上推广对所有宫颈癌患者进行新辅助化疗。对于为保留生育功能而以化疗作为主要治疗措施的实践还仅停留在科研探索的阶段。在大样本随机双盲临床对照试验结果公布以前，临床医生要根据目前最佳的循证医学证据，为宫颈癌患者制定最佳的个体化综合治疗方案。